DSA引导下聚桂醇联合微金属弹簧圈介入栓塞治疗输卵管积水对体外受精-胚胎移植结局的影响

刘 浪，李海波，张 韬，谭小云，蒋贻洲，姜 华，郭秩群，周少毅 (广州市妇女儿童医疗中心介入血管瘤科，广东 广州 510000)

调查表明适龄女性的不孕的比例逐渐增加，造成不孕的原因众多，其中输卵管疾病是导致不孕的最常见病因，约占不孕症病因的20%～35%[1]。输卵管积水为输卵管疾病中最常见的类型，由于慢性炎性反应引起峡部管腔黏连闭锁，黏膜细胞分泌的液体积聚于管腔内形成积液导致阻塞影响卵子的正常排放。不孕症患者常常伴有单侧或者双侧输卵管积水，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术已成熟运用于临床不孕症的治疗，然而研究发现如果未对输卵管积水有效处理将大大降低临床妊娠率[2-3]。因此，IVF-ET术前积极的对输卵管积水的干预措施尤为重要。目前有研究数据支持且有效的治疗主要包括超声引导下行输卵管积水抽吸术、腹腔镜输卵管切除术、输卵管近端栓塞术、输卵管近端结扎术等[4-6]。既往研究显示DSA引导下的微金属弹簧圈介入栓塞封堵输卵管对输卵管积水患者取得较好临床疗效[7-8]。另外有研究报道，超声引导下细针抽吸及无水乙醇硬化治疗输卵管积水可以取得类似输卵管手术切除的疗效，提高受孕率同时减少患者的创伤[9]。本研究探讨IVF-ET术前使用醇类药物(聚桂醇)硬化联合微金属弹簧圈栓塞对胚胎移植结局的近期及远期影响。

1 资料与方法

1.1研究对象：选取2013年1月～2017年5月因输卵管积水性不孕在广州市妇女儿童医疗中心行 IVF-ET 的患者80例，术前均为超声或者输卵管造影诊断为输卵管积水的患者。纳入标准：①所有患者年龄<40岁；②月经周期规则及排卵正常；③所有患者排除子宫内膜病变、子宫畸形、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征等基础疾病；④既往未行输卵管手术或者其他治疗。

所有患者分为两组：①联合组36例，其中单侧积水24例，双侧12例，行聚桂醇硬化联合微金属弹簧圈栓塞治疗。②对照组44例，其中单侧积水28例，双侧16例，单纯行微金属弹簧圈栓塞。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。本研究通过广州市妇女儿童医疗中心的伦理委员会的支持，患者及家属知悉该项研究的具体内容并签署知情同意书，本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2输卵管介入栓塞方法：①手术时间选择：所有患者在月经结束后进行白带病原学常规检查，对检查正常者行介入输卵管栓塞术。②手术方式：对于焦虑患者术前给予少量地西泮镇静，患者取仰卧截石位，常规消毒铺巾，扩阴器扩阴。在透视下将 6F的输卵管导管通过宫颈宫腔，插至有输卵管积水侧的宫角，6F导管内置入3F微导管于接近开口末端处在微导丝的导引下将微导管轻柔的插至输卵管的峡部，缓慢退出导丝，造影显示远端积水情况。选择输卵管峡部距离宫腔开口处1 cm以上根据宫腔内径选择适合规格的微金属弹簧圈1～2枚，对双侧积水的患者用同样的方法对双侧输卵管积水的患者的对侧输卵管进行栓塞。栓塞后联合组根据积水情况缓慢推注聚桂醇1 ml+二氧化碳4 ml混合泡沫进行硬化治疗。术后常规予以口服抗生素预防感染3 d。术后 1 个月复查子宫输卵管造影验证栓塞效果，无效者或者弹簧圈脱落者可行再次栓塞。

1.3IVF-ET术：所有患者均在介入术后1～3个月内接受IVF-ET术。采用常规黄体期长效促性腺激素释放激素激动剂长方案，依次进行超促排卵、取卵、授精、ET及黄体支持，移植后 2周检测血β-人绒毛膜促性腺激素( β-HCG)，4周后作超声检查，发现胎囊及胎心搏动诊断为临床妊娠，妊娠后随访至分娩。

1.4介入栓塞疗效评价：栓塞有效：微弹簧圈成形良好且近端在输卵管峡部，无造影剂通过微弹簧圈远端;栓塞部分无效：造影显示微弹簧圈在输卵管峡部或脱离至峡部与壶腹部交界处，但仍有少量造影剂可显示其远段输卵管；栓塞无效：微弹簧圈已移位于壶腹部或脱落至宫腔内。

2 结果

2.1两组间各项一般资料比较：所有患者中位随访时间16个月，平均(5±26)个月。比较两组患者的一般资料包括年龄、不孕时间、输卵管积水程度、积水发生的部位。两者差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组间各项一般资料比较

2.2手术结果及对IVF-ET结局相关因素比较：轻度：积液最大宽度<1.5 cm，中度：积液最大宽度1.5～2.5 cm，重度：积液最大宽度>2.5 cm。两组IVF-ET结局相关因素比较：其中两者受精率、异位妊娠率、早产率差异无统计学意义(P>0.05)；临床妊娠率联合组和对照组分别为58.6%和52.3%，出生率两组分别为50%和43.2%，流产率两组分别为9.5%和13%，两者有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 手术结果及对IVF-ET结局相关因素比较[例(%)]

2.3两组临床妊娠率与输卵管积水的程度以及数量关系：发现联合组与对照组中度、重度积水的临床妊娠率分别为60%、37.5%和45.5%、20%，差异有统计学意义(P<0.05)；双侧积水的临床妊娠率两组分别为50%和40%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 输卵管积水程度和部位对栓塞成功率及临床妊娠的影响

2.4两组并发症比较：两组患者术后常见并发症为不同程度的下腹疼痛，一般1～2 d后缓解，未出现严重腹痛的情况。少数患者出现术后一过性的阴道少量出血(一般<2 ml)及低热，未见大出血及高热患者。见表4。

表4 手术及相关并发症比较

3 讨论

输卵管性疾病占女性不孕症的30%左右，其中输卵管内积水是导致女性不孕症的主要原因。研究报道已经证实了由输卵管积水是引起IVF-ET临床妊娠率严重降低的主要原因。输卵管积水不仅降低妊娠率同事导致流产率、异位妊娠率明显增加[10]。然而其确切机制尚未阐明，目前最主要的假说是积液对子宫内膜的冲刷干扰胚胎与内膜的接触从而影响胚胎着床[11]。胚胎着床对环境十分敏感，积水中的物质释放如细胞因子、前列腺素、白细胞趋化因子等炎性物质引起子宫内膜炎性反应，同时通过减少对胎盘植入必需的一些因子表达，如HOXA10、整合素和血管内皮生长因子[12--13]。近年有文献报道，存在于输卵管积水中的一些细胞因子可作用于子宫螺旋动脉，进而影响子宫内膜血液灌注，最终引起胚胎着床失败[14]。

基于以上理论早期针对输卵管积水的处理方式是手术治疗如经腹输卵管切除术，随后的腹腔镜下输卵管切除术、近端结扎术、远端造瘘术有效提高了胚胎的着床率及临床妊娠率，降低了流产率和异位妊娠率，并且减少了患者的创伤和并发症。国外研究报道腹腔镜输卵管积水切除后妊娠率为34.2%，而未治疗患者的妊娠率仅为18.7%，另外两者出生率分别为28.6%和16.3%，差异有统计学意义(P<0.05)[15]。近年来随着医学影像技术的发展，Hinckley 等报道经阴道超声引导下的输卵管积水抽吸术被应用于IVF-ET术前预处理可以提高达到手术类似的效果，同时伴有高达2.1%的积水复发率[16]。宋晓明等近期研究提示抽吸术联合介入性超声输卵管无水乙醇硬化疗法与单纯抽吸术相比临床妊娠率分别为41.9%和27.5%，早期流产率分别为14.4%和30%，同时前者较后者降低积水复发概率[17]。一项Meta分析显示，通过比较近端输卵管阻塞治疗和传统手术切除的临床效果,结果认为两种治疗手段对妊娠结局的影响并无明显差异，但近端输卵管阻塞治疗的术后并发症显著小于手术切除[18]。但无水乙醇因其有强烈的刺激作用及硬化、脱水作用，在使用过程中患者疼痛程度较强烈，并且由于输卵管管腔细小，容易反流，一旦反流至子宫腔内对子宫内膜损伤严重，因此我们选择刺激性小、安全性较高的聚桂醇代替无水乙醇。

IVF-ET术前采用聚桂醇硬化和近端输卵管阻塞两种治疗手段干预治疗都取得了良好的妊娠结局。因此联合两种治疗能否进一步提高妊娠结局是本研究的初衷。研究中对于中重输卵管积水的患者联合组的临床妊娠率高于对照组，可能的机制是聚多卡醇硬化输卵管管壁黏膜凝固性坏死并且纤维化粘连闭合阻止积水向宫腔内灌注。同时输卵管近端微金属弹簧圈机械性栓塞引起局部组织坏死释放碱性磷酸酶，可诱导淋巴细胞的聚集和纤维血管组织的增生[19]。两者使输卵管官腔封堵更彻底，降低了积水流入宫腔的可能。另外，我们发现联合治疗不适用于输卵管粘连严重聚桂醇无法到达输卵管远端的患者，官腔压力过高会引起无水乙醇的反流引起宫腔内黏膜的损伤。

总之，聚桂醇联合微金属弹簧圈治疗输卵管积水尤其是中重度积水且不伴有输卵管粘连闭合严重的患者，可以提高封堵的效率，提高伴有输卵管积水患者IVF-ET的临床结局，优点是微创、廉价、可重复性，同时避免出现传统无水乙醇强烈的刺激作用及可能出现的严重并发症，可以作为一种输卵管切除术的有效替代手段，尤其是对部分手术切除有困难的患者。