清中汤合丹参饮治疗门静脉高压性胃病临床研究※

李广鉴 杜丽明 孙 秋 王文鸽 李 晨 赵 利

(开滦总医院中西医结合肝胆科，河北 唐山 063000)

门静脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)是随着门静脉高压症的进展而出现的胃黏膜病变，表现为黏膜和黏膜下血管扩张、扭曲的特征。其在门脉高压症患者中发生率为20%～75%，在肝硬化患者中为35%～80%。PHG是肝硬化患者出现上消化道出血的危险因素[1]。PHG患者除具有肝硬化的临床症状外，还有以胃肠道为主的临床症状，如胃脘疼痛、反酸、嗳气、食欲不振等。目前，常规西医治疗并不能有效改善预后。因此，PHG的治疗及预防等问题仍待进一步研究及解决。2018-01—2020-06，我们在常规西药治疗基础上采用清中汤合丹参饮治疗PHG 132例，并与常规西药治疗PHG 128例对照，观察对血小板计数(PLT)、总胆红素(TBiL)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、血浆D-二聚体(D-D)、C反应蛋白(CRP)、抗胃壁细胞抗体(PCA)阳性、幽门螺杆菌(Hp)感染阳性的影响及临床症状改善和胃黏膜病变程度的变化，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 肝硬化诊断标准参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[2]。PHG病情程度按Tanoue分类法分3级[3]，Ⅰ级：轻度发红、黏膜充血但无马赛克征；Ⅱ级：重度发红、黏膜水肿呈细网状图案，有马赛克征；Ⅲ级：在Ⅱ级基础上见点状出血。

1.1.2 中医辨证标准 参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[2]，辨证为湿热蕴结证和瘀血阻络证2种证型的合证。其中湿热蕴结证主症：①目肤黄染，色鲜明；②恶心或呕吐；③口干或口臭；④舌苔黄腻。次症:①脘闷，纳呆，腹胀；②小便黄赤；③大便秘结或黏滞不畅；④胁肋灼痛：⑤脉弦滑或滑数。诊断:具备主症2项和次症1～2项。瘀血阻络证主症：①胁痛如刺，痛处不移；②腹大坚满，按之不陷而硬；③腹壁青筋暴露；④胁下积块(肝或脾大)；⑤舌质紫黯，或有瘀斑瘀点；⑥唇色紫褐。次症：①面色黧黑或晦黯；②头、项、胸腹见红点赤缕；③大便色黑；④脉细涩或芤；⑤舌下静脉怒张。诊断:具备主症2项和次症1～2项。

1.1.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，年龄23～86岁；入组前未口服治疗PHG的药物；患者自愿参加本研究并签署知情同意书；本研究经开滦总医院医学伦理委员会批准。

1.1.4 排除标准 年龄<23岁或>86岁；心、肺功能异常、精神异常及颈胸段脊柱畸形等胃镜禁忌证患者；合并心、脑、肾等严重原发性疾病患者；妊娠期、哺乳期女性；过敏体质及对多种药物过敏患者；不能自主表达主观不适症状的患者；病情危重，存在其他部位急性重症感染病灶的患者；正在参加其他临床试验的患者。

1.2 一般资料 全部260例患者均为开滦总医院(236例)及开滦总医院林西医院(1例)、开滦总医院钱家营医院(2例)、开滦总医院马家沟医院(1例)、开滦总医院林南仓院(1例)、开滦总医院范各庄医院(2例)、开滦总医院唐家庄医院(1例)、开滦总医院荆各庄医院(5例)、开滦总医院赵各庄医院(10例)、开滦总医院吕家坨医院(1例)门诊(32例)及住院(228例)患者，按照年龄、性别分层随机化分组方法分为2组，治疗组132例，对照组128例。2组性别、年龄、Child-Pugh分级[2]、终末期肝病模型(MELD)评分[4]、Tanoue分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规西药治疗。雷贝拉唑钠肠溶胶囊(济川药业集团有限公司，国药准字H20061220)20 mg，每日1次空腹口服，服用28 d。肝功能异常患者予保肝治疗，异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)150 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次静脉滴注，共治疗7 d；熊去氧胆酸胶囊(Losan Pharma GmbH，进口药品注册证号H20181059)250 mg，每日2～3次口服，共服用7 d。乙型肝炎患者予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019)0.5 mg，每日1次口服。Hp阳性者予阿莫西林胶囊(华北制药股份有限公司，国药准字H13020726)1.0 g，每日2次餐后30 min口服；克拉霉素片(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20046345)0.5 g，每日2次餐后30 min口服，服用14 d。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予清中汤合丹参饮治疗。药物组成：丹参20 g，檀香4 g，砂仁6 g，黄连6 g，栀子10 g，陈皮12 g，茯苓20 g，半夏12 g，草豆蔻10 g，甘草9 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次餐后温服。

1.3.3 疗程 2组均28 d为1个疗程，治疗组共治疗3个疗程。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前及治疗1个疗程后PLT、TBiL、INR、血浆D-D、CRP。2组治疗前及治疗1个疗程后均清晨空腹采集肘静脉血，采用计数法检测PLT[试剂盒购自希森美康医用电子(上海)有限公司]，采用氧化法检测TBiL(试剂盒购自迈克生物股份有限公司)，采用凝固法检测INR[试剂盒购自希森美康医用电子(上海)有限公司]，采用乳胶比浊法检测血浆D-D[试剂盒购自积水医疗科技(中国)有限公司]，采用胶乳增强免疫比浊法检测CRP(试剂盒购自上海盈科医学生物科技有限责任公司)。②比较2组治疗前及治疗1个疗程PCA阳性率、Hp感染阳性率。采用间接免疫荧光法检测PCA(试剂盒购自杭州医学实验诊断有限公司)，采用14C尿素呼气试验法检测Hp感染(试剂盒购自深圳市中核海得威生物科技有限公司)。

1.5 疗效标准

1.5.1 临床疗效 参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[2]评价临床疗效。显效：主要临床症状明显改善；有效：主要临床症状明显好转；无效：主要症状无明显改善，甚或加重。

1.5.2 胃镜疗效 2组治疗前及治疗1、3个疗程均采用H260电子胃镜(日本奥林巴斯公司)进行检查，观察胃镜下胃黏膜的变化。按Tanoue分类法评价胃镜疗效[3]。显效：胃黏膜皱襞红肿渗出完全消失，镜下检查按Tanoue分级好转程度达1个等级以上；有效：镜下检查黏膜较前改善，但好转未能超过1个等级者；无效：达不到“有效”的标准或病情加重。

2 结果

2.1 2组治疗前及治疗1个疗程PCA阳性率、Hp感染阳性率比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗1个疗程PCA阳性率、Hp感染阳性率比较 例(%)

由表2可见，治疗1个疗程2组PCA阳性率与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组间PCA阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个疗程2组Hp感染阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且2组间Hp感染阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗1、3个疗程临床疗效比较 见表3。

表3 2组治疗1、3个疗程临床疗效比较 例

由表3可见，治疗3个疗程治疗组临床总有效率高于本组治疗1个疗程(P<0.05)，且治疗1、3个疗程治疗组临床总有效率均高于对照组同期(P<0.05)。治疗1、3个疗程对照组临床总有效率组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗1、3个疗程胃镜疗效比较 见表4。

表4 2组治疗1、3个疗程胃镜疗效比较 例

由表4可见，治疗3个疗程治疗组胃镜疗效总有效率高于本组治疗1个疗程(P<0.05)，且治疗1、3个疗程治疗组胃镜疗效总有效率均高于对照组同期(P<0.05)。治疗1、3个疗程对照组胃镜疗效总有效率组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前及治疗1个疗程PLT、TBiL、INR、D-D、CRP比较 见表5。

表5 2组治疗前及治疗1个疗程PLT、TBiL、INR、D-D、CRP比较

由表5可见，治疗1个疗程治疗组PLT较本组治疗前升高(P<0.05)，TBiL、INR、D-D、CRP均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组PLT、INR、D-D均较本组治疗前升高(P<0.05)，CRP降低(P<0.05)。且治疗1个疗程治疗组PLT高于对照组同期(P<0.05)，TBiL、INR、D-D、CRP均低于对照组同期(P<0.05)。治疗1个疗程对照组TBiL与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前，PHG的发病机制尚不明确，普遍认为门静脉高压是PHG发病的首要条件，且胃动素(MTL)、血管活性肠肽(VIP)水平与肝硬化门静脉高压患者发生胃动力障碍密切相关[5]，但门静脉高压并不是其发病的唯一因素。其与食管胃底静脉曲张、肝功能Child-Pugh分级、肝炎病毒、Hp、血管活性物质等物质亦密切相关[6-8]。目前研究显示，积极治疗和预防PHG可以降低消化道出血风险和相关并发症[9]，多采用降低门静脉压力、抑酸、保护胃黏膜等综合治疗，对改善PHG临床症状及预后有积极意义。

中医学典籍中并无PHG相关的病名，现代医家将其归于“胁痛”“胃痞”“鼓胀”等范畴，认为PHG病位在胃，其本在肝，与脾、肾密切相关。我们认为，PHG中医病机为热毒内蕴，肝、脾气滞血瘀，湿热中阻，虚实夹杂。这与PHG发生机制胃黏膜循环障碍及黏膜屏障受损、缺血缺氧、内毒素血症、Hp感染相似。《圣济总录》曰：“凡使血气沉滞留结而为病者，治须渐磨溃削，使血气流通，则病可愈矣。”故活血化瘀为治疗本病的基本疗法，又因PHG患者体内“湿热毒瘀”夹杂致病，治疗以清热化湿、活血化瘀相结合。本研究采用清中汤合丹参饮治疗，清中汤出自《医学心悟》，具有清泄中焦火热、健脾和胃、降逆和中的功效。丹参饮出自《时方歌括》，可活血祛瘀，行气止痛，治疗血瘀气滞之心胃诸痛症。清中汤中黄连合栀子清热化湿，凉血解毒；半夏、茯苓、陈皮健脾祛湿，理气和胃，脾气健，则气血运行通畅，使诸药补而不滞；草豆蔻化湿行气，令气畅湿行；甘草调和诸药。丹参饮中丹参活血化瘀而不损耗气血，檀香、砂仁行气止痛，调中温胃，三药合用使气行痛止。诸药合用，共奏清热化湿、活血化瘀之功效，湿热毒瘀内化，则诸症悉除。现代药理研究表明，半夏、陈皮、茯苓可抑制胃酸分泌，促进胃蠕动，且陈皮具有抗炎、护肝的作用[10-11]；栀子所含成分具有保肝利胆及抗炎的作用[12]；黄连可降低内皮素(ET)水平，从而促进胃溃疡黏膜愈合[13]；丹参素及丹参酮具有一定的抗炎活性，抑制并降低炎症因子的表达[14]；丹参饮通过调节多个靶点和通路，发挥抗炎及抗氧化作用，进而调节细胞的增殖和凋亡，减轻胃黏膜损伤，增强胃黏膜防御能力[15]；丹参饮可改善急性血瘀模型各项血液流变学指标，改善血液的“浓、黏、凝、聚”状态，减轻患者体内炎性反应，改善患者凝血功能[16]。

研究表明，肝功能失代偿及TBiL、PLT、门静脉管径异常等均是PHG发生的危险因素[7]。肝硬化患者PHG发病率高，而此类患者会伴有不同程度的肝功能异常，而肝损害会导致凝血因子和纤溶酶及其活化剂的清除率降低，生成的代谢产物增加，最主要就是D-D升高[17]。肝炎及肝硬化患者中，可因凝血因子合成减少导致凝血功能障碍，而高水平INR为此类患者进展为慢加急性肝衰竭的独立危险因素之一[18]。代偿期肝硬化在内的重症化慢性乙型肝炎患者的研究中发现，进展为肝损害时肝细胞发生不同程度的坏死，汇管区出现炎性细胞浸润，肝脏合成并释放大量CRP入血。且有研究显示，PHG患者CRP会随着肝硬化严重程度增加而增加[19]。本研究结果显示，治疗1个疗程治疗组PLT较本组治疗前升高(P<0.05)，CRP、D-D、INR、TBiL均降低(P<0.05)，治疗后治疗组PLT、CRP、D-D、INR、TBiL指标改善均优于对照组(P<0.05)。提示清中汤合丹参饮联合西药治疗PHG可以一定程度上改善患者肝功能、凝血指标及炎症指标。

PCA是B淋巴细胞产生的一种免疫球蛋白，其与靶抗原产生抗原抗体反应，导致胃壁细胞受损甚至破坏，进而出现胃酸、内因子分泌减少的情况，引起胃黏膜炎症[20]。亦有研究发现，Hp会导致PHG患者胃黏膜损伤程度加重[21]。本研究结果显示，治疗1个疗程2组Hp感染阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗3个疗程治疗组临床疗效及胃镜疗效均优于治疗1个疗程(P<0.05)，且治疗组治疗1、3个疗程临床疗效及胃镜疗效均优于对照组同期(P<0.05)。提示清中汤合丹参饮联合西药治疗PHG疗效优于单纯西药治疗PHG，不仅改善患者实验室指标，同时改善患者临床症状及胃镜下病变表现。

综上所述，清中汤合丹参饮联合西药治疗PHG可以明显提高临床疗效，有效改善患者肝功能、凝血指标、炎症指标、临床症状及胃黏膜病变。但因本研究收集病例较少，未能发现清中汤合丹参饮联合西药治疗PHG患者对患者PCA及Hp感染阳性的影响，需继续扩大样本量及收集不同地域病例，以深入研究，继续观察。