曲安奈德及5-氟尿嘧啶局部封闭联合窄谱强脉冲光治疗颈部增生性瘢痕的临床疗效

李 娜，李广帅，焦 琳，李旭乾

瘢痕形成是较重组织损伤的主要修复方式，可借以恢复组织完整性与功能。增生性瘢痕作为其重要类型，可见于30%～90%的手术、烧伤及外伤等伤口愈合中，属于异常的伤口愈合过程[1]。增生性瘢痕多发生于深层皮肤损伤后1～3个月，由真皮细胞等过度增殖所致，其中肌成纤维细胞不会出现正常愈合时的凋亡而持续存在，导致细胞、细胞外基质的持续沉积，皮损突出体表，多具有不规则形状、不平整表面、充血外观以及坚实的质地[2]。转化生长因子β1(transforming growth factor, TGF-β1)、TGF-β2、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)等多种促纤维化细胞因子和趋化因子被证实参与增生性瘢痕发生[3-4]。增生性瘢痕常导致局部皮肤麻木、瘙痒、疼痛，在环境温度升高、情绪激动或进食辛辣食物后进一步加重，给患者带来严重的生理及心理负担[5]。颈部增生性瘢痕(neck hypertrophic scar，NHS)作为其常见亚型，因其外露性进一步加重患者的心理社会压力。NHS治疗困难，激素/5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)局部封闭、手术切除、冷冻治疗、局部放疗、激光治疗等均被证实可在一定程度上缓解症状[6]。本研究旨在探讨曲安奈德及5-FU局部封闭联合窄谱强脉冲光治疗NHS的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2018年1月—2020年6月笔者医院收治的NHS患者68例，其中男性27例，女性41例；年龄(28.69±4.37)岁(6～45岁)；病程中位数4 a(3月～28 a)；NHS病因：甲状腺手术56例，电灼伤5例，热烫伤7例。纳入标准：符合《中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南(2018版)》NHS诊断标准[7]；临床病例资料完整。排除标准：合并冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、乙型肝炎、肾病综合征、糖尿病等严重内科疾病者；妊娠、哺乳者；合并系统性红斑狼疮、卟啉病等光敏性疾病者；合并特发性血小板减少性紫癜等凝血功能障碍性疾病者；局部感染者；6个月内接受手术切除、同位素贴敷、局部封闭、激光等其他治疗者。本研究经患者医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 分组 依据抽签法分为对照组(n=34)及观察组(n=34)。对照组男性14例，女性20例；年龄(28.37±4.29)岁(16～44岁)；病程中位数7.2 a(3月～28 a)；NHS病因：甲状腺手术29例，电灼伤3例，热烫伤2例。观察组男性13例，女性21例；年龄(28.81±4.45)岁(17～45岁)；病程中位数6.9 a(1～27 a)；NHS病因：甲状腺手术27例，电灼伤2例，热烫伤5例。两组患者的一般资料比较，差别无统计学意义(P>0.05)，资料具有可比性。

1.3 治疗

1.3.1 药品与仪器 5-FU注射液(规格：10 mL∶0.25 g；国药准字：H32022246；南通精华制药股份有限公司)、曲安奈德溶液(规格：1 mL∶40 mg；国药准字：H53021604；昆明积大制药股份有限公司)、盐酸利多卡因注射液(规格：10 mL∶0.2 g；国药准字：H11022388；北京紫竹药业有限公司)、辉煌360工作平台(以色列飞顿激光公司)。

1.3.2 治疗 对照组仅给予局部封闭治疗。观察组给予局部封闭联合窄谱强脉冲光。局部封闭方法：生理盐水清洁局部皮损，碘伏消毒注射点，将5-FU注射液、曲安奈德溶液及盐酸利多卡因注射液按照1∶1∶1的比例稀释，由瘢痕根部水平进针并注射至局部瘢痕发白为止，每月1次，共3次。窄谱强脉冲光：自首次局部封闭治疗后次月开始，依据皮损局部毛细血管扩张情况给予治疗，治疗采用辉煌360工作平台进行，设定参数：窄谱强脉冲光500～600 nm、光斑面积3 cm2、能量密度8～15 J/cm2，脉冲宽度选择12或15 ms；每月1次，共3次。

1.4 观测指标

1.4.1 疗效评价 治疗前及末次治疗6个月后分别采用温哥华瘢痕量表[8](Vcancouver scar scale，VSS)对NHS皮损进行评估。VSS可从色泽、血管、柔软性、厚度、疼痛及瘙痒共6个维度对NHS进行评分，总分即各维度评分之和(0～18分，得分越高则病情越严重)。

1.4.2 患者满意度评价 末次治疗1个月后由患者对NHS治疗满意度进行评价(0～10分，得分越高则满意度越高)。

1.4.3 治疗相关不良事件 治疗期间及末次治疗后1个月内所发生的红斑、水肿、疼痛、色沉、灼热等治疗相关不良事件。

2 结 果

2.1 治疗前后VSS评分比较 观察组治疗前后的VSS评分分别为(9.71±2.46)及(2.46±0.87)分；对照组治疗前后的VSS评分分别为(9.63±2.41)及(4.52±1.32)分。两组患者治疗前VSS评分比较，差别无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后VSS评分均低于治疗前，差别具有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组VSS评分低于对照组，差别具有统计学意义(P<0.05)。典型病例治疗前后照片见图1。

A:对照组病例(女，36岁，甲状腺切除术后NHS。A1：治疗前；A2：治疗结束后6个月)。B:观察组病例(男，25岁，甲状腺术切除后NHS。B1：治疗前；B2：治疗结束后6个月)。

2.2 治疗满意度比较 观察组患者的治疗满意度[(6.78±0.64)分]高于对照组[(4.32±0.51)分]，差别具有统计学意义(t=-17.528，P<0.001)。

2.3 治疗相关不良事件 所有患者治疗后均出现一过性红斑、水肿、疼痛。观察组患者治疗时均感灼热，2例治疗后出现一过性色素沉着。

3 讨 论

激素局部封闭注射、贴敷等均已被尝试用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治疗，其中以局部封闭注射最为常用，其可能机制包括：激素以其抗炎作用拮抗皮损局部炎症因子作用[9]；拮抗成纤维细胞增殖、胶原纤维及糖胺聚糖合成、胶原蛋白及成纤维细胞变性[6]；激素与经典皮质激素受体结合介导局部血管收缩[10]。激素局部封闭注射有效率为50%～100%，复发率为9%～50%[11]。既往研究多采用曲安奈德单用或与其他治疗方式(如5-FU)联合应用，曲安奈德局部封闭有效浓度为10～40 mg/mL，其中单药应用时以40 mg/mL疗效最佳[12]。常规注射频率1～2次/月，直至瘢痕扁平。需注意激素局部封闭疗法可导致皮肤萎缩、毛细血管扩张等发生。5-FU作为一种抗肿瘤药，常以静脉注射形式用以治疗食道癌、胃癌等，以乳膏或溶液形式局部用于日光性角化及基底细胞癌治疗[1]。既往研究认为，5-FU可通过皮损内注射发挥其抗血管生成、抗成纤维细胞增殖、抗TGF-β1诱导性1型胶原表达等作用而成功治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩[13-14]。Nanda等[14]的研究发现，50 mg/mL 5-FU皮损内注射，每周1次，共12次，可缓解大多数增生性瘢痕，但可致局部疼痛、溃疡等发生。Bijlard等[15]的研究发现，5-FU皮损内注射治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率为45%～96%。Khalid等[16]的研究发现，曲安奈德及5-FU联用治疗增生性瘢痕有效率(77.2%)显著优于曲安奈德单用，且复发率显著降低。Artzi等[17]的研究发现，曲安奈德联合5-FU经热透皮传送系统治疗8次即可显著降低增生性瘢痕VSS评分，且患者满意度较高。Ren等[18]的荟萃分析发现，曲安奈德及5-FU联用更适合治疗和预防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，且患者满意度高、副作用少。本研究发现，对照组治疗后VSS评分低于治疗前(P<0.05)，说明曲安奈德及5-FU联用治疗NHS有效且耐受性良好。585 nm脉冲染料激光等激光疗法作为增生性瘢痕治疗的有效辅助手段，其有效性已被证实[19]。激光治疗可有效封闭瘢痕局部血管、拮抗炎症因子局部作用而抑制瘢痕异常生长，但其亦可导致色素沉着、色素减退、水疱形成、紫癜等副作用的发生[6]。传统的强脉冲光虽可安全地治疗毛细血管扩张且停机时间最短，但因其宽波长(500～1 200 nm)导致血红蛋白吸收的能量较少而使得临床疗效有待提高[20]。窄谱强脉冲光(波长500～600 nm)是一种新型强脉冲光，可涵盖氧合血红蛋白(542 nm)和脱氧血红蛋白(577 nm)的两个吸收峰波长，实现更高选择性及更高效的血管封闭，疗效优于传统强脉冲光，且紫癜、水肿等副作用发生率更低[21]。激素局部封闭治疗增生性瘢痕时，常可见皮损局部毛细血管扩张，采用窄谱强脉冲光封闭毛细血管扩张可作为其治疗的有效辅助。本研究发现，两组患者治疗后VSS评分均低于治疗前(P<0.05)，治疗后观察组VSS评分低于对照组(P<0.05)，观察组治疗满意度高于对照组(P<0.05)，提示窄谱强脉冲光可有效辅助曲安奈德及5-FU局部封闭治疗NHS，进一步提升疗效且患者治疗满意度更高。此外，本研究发现，所有患者治疗后均可见一过性红斑、水肿、疼痛，数小时后可缓解；观察组患者治疗时均感灼热，且出现治疗后一过性色素沉着2例，提示窄谱强脉冲光和曲安奈德及5-FU联用并不会显著增加各类治疗相关不良事件发生率。观察组出现的症状均与窄谱强脉冲光自身特点及程度较强相关，且该强度窄谱强脉冲光的使用可有效封闭瘢痕局部血管，优化了曲安奈德与5-FU局部封闭治疗增生性瘢痕的效果，局部副作用相对较少，患者可接受性好。本研究不足之处在于随访时间相对较短，对皮损长期复发率情况还应进一步观察。