中西医结合治疗包虫病临床疗效和安全性的Meta分析

廖 原 许军英 邢稚坤 冯叶叶 吴向未 陈雪玲

(1. 石河子大学 医学院， 新疆 石河子 832002； 2. 石河子大学 医学院 第一附属医院 肝胆外科， 新疆 石河子 832008)

包虫病或称棘球蚴病是一种人兽共患病，可由目前公认的四种棘球绦虫中的任何一种感染引起，其中全世界最普遍的是细粒棘球绦虫引起的囊型包虫病[1]。肝脏是细粒棘球蚴侵害的主要部位，其感染易导致肝组织的免疫失衡及肝结构的严重破坏，囊肿增大可引起疼痛，阻塞胆道引起囊肿破裂、肝炎、胆管炎等，并可扩散到其他器官[2]。包虫病在我国新疆、西藏、四川等地均有报道[3-5]，且发病率逐年增加。2004年中国报告的包虫病例总数为931例，2008年增加到5800多例，新疆的包虫病病例从2005年的不足400例增加到2013年的1434例[6]。

细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫分别引起囊型棘球蚴病和泡型棘球蚴病[7]，且通常寄生在肝脏和肺部[8]。手术摘除包虫囊肿仍是目前治疗包虫病的主要方法[9]。但因手术并发症常见、术后易复发及部分患者无法接受手术治疗等问题，药物也成为治疗包虫病的主要选择[10]。目前临床上用于治疗包虫病的药物以西药为主，包括阿苯达唑、吡喹酮等，术前西药治疗可降低包虫囊肿张力，使手术更易操作，术后短期治疗可降低复发风险[11]。尽管这类抗虫药物确实提高了治疗效果[12]，但长期大量服用会损伤肝功能，引起不良反应[13,14]。而目前用于治疗包虫病的中药包括乌雷合剂、25味铜灰散、中药消包液、六君子汤等，其可抑制头节的活性或破坏包虫囊壁，促进囊肿吸收钙化，防止包虫囊肿进一步发展，显著提高临床治疗有效率，且副作用小[15]。本研究拟采用系统评价和Meta分析的方法，为中西医结合治疗包虫病的疗效和安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，要求原始数据(包括文献基本信息、纳入研究样本量、研究对象基本资料、干预措施、结局指标等)较完整。

1.1.2 研究对象

包虫的不同发育阶段超声影像学表现为：囊型病灶(CL型)、单囊型(Ⅰ型)、多子囊型(Ⅱ型)、内囊塌陷型(Ⅲ型)、实变型(Ⅳ型)、钙化型(Ⅴ型)，包虫破入胆道时可见肝内胆管扩张。根据包虫病临床诊断标准及分型，确诊为包虫病的患者。

1.1.3 干预措施

治疗组为中西药结合治疗，对照组为单纯西药治疗。

1.1.4 结局指标

涉及临床有效率、不良反应发生率等至少一项。临床疗效判定标准：①治愈：包囊消失；②好转：囊实变，内囊塌陷，子囊干瘪呈团块状、包囊缩小；③稳定：包囊大小形状无变化；④恶化：包囊变大。有效率(%)=(治愈例数+好转例数)/总病例数×100%。

1.1.5 排除标准

①患有其他干扰疗效的合并症，如心肝肾功能异常、妊娠、伴有其他感染等；②主要干预措施为非中药治疗的其他包虫病临床试验；③非RCT，包括自身对照研究、个案报道、动物实验、综述、系统评价及专家意见等；④缺少所需的结局指标；⑤重复发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索CNKI、万方、VIP、CBM、中国临床试验注册中心数据库。检索词为包虫病；棘球蚴病；包囊虫病；细粒棘球蚴病；囊型包虫病；中西医结合；中西医结合疗法；中药；随机；随机对照。并根据中文检索词在Mesh主题词表上搜索相应的英文检索词，检索PubMed、Cochrane图书馆，检索时限均为数据库建库至2021年1月。

1.3 文献筛选和数据提取

通过检索数据库，将所有文献导入到Endnote X7中进行管理。首先剔除重复的文献，然后通过阅读文献题目、摘要或全文内容，排除不符合纳入标准的文献，遇有分歧时，通过讨论或请教专家解决。通过阅读全文提取纳入文献的一般特征，包括第一作者、发表时间、样本量、性别组成、用药方式、随访时间、结局指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

依据Cochrane手册中的风险偏倚评估工具，由两名评价人员根据其标准独立对文献进行评价。遇有分歧时，通过讨论或请教专家解决。

1.5 统计学方法

基于Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件对资料进行Meta分析。临床有效率、不良反应发生率的效应量用相对危险度(relative risk, RR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)表示。纳入文献采用Q检验和I2检验进行异质性检验，当P≥0.1且I2≤50%则认为研究间异质性较低，采用固定效应模型；当P<0.1或I2>50%则认为研究间有统计学异质性，需查找导致异质性的原因，采用敏感性分析及亚组分析来减小组内异质性。若异质性仍然存在，但在可接受范围内，文献进行统计学分析则采用随机效应模型。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

按上述检索方法，共检索到文献279篇，经过层层筛查和剔除，最终得到4篇RCTs[16-19](见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献方法学质量评价及其一般特征

对纳入文献进行质量方法学评估(见图2)，3篇文献[16, 17, 19]达到中度偏倚风险，1篇文献[18]达到高度偏倚风险，统计研究发现是因为未涉及盲法，因此文献质量偏低。在图2中低风险为“+”，高风险为“-”，不清楚“？”。图3是方法学评估各项条目的占比统计图。各纳入文献的一般特征包括文献基本信息、样本量、研究对象基本资料、干预措施、结局指标等，具体见表1。

图2 本研究文献方法学质量评估示意图

图3 本研究文献方法学质量评估各项占比图

表1 纳入文献的一般特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率

4篇文献[16-19]均报道了临床有效率的情况。纳入研究的患者共344例，其中中西医结合治疗组255例，单纯西药治疗89例。经异质性检验，文献资料无明显统计学异质性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量RR进行数据分析。结果显示，中西医结合治疗包虫病的临床有效率高于单纯使用西药，差异具有统计学意义(RR=1.45，95%CI：1.16～1.82，Z=3.23，P=0.001)(见图4)。

图4 临床有效率Meta分析森林图

2.3.2 不良反应发生率

4篇文献[16-19]均报道了不良反应发生率的情况。纳入研究的患者共344例，其中中西医结合治疗组255例，单纯西药治疗89例。经异质性检验，文献资料无明显统计学异质性(P=0.23，I2=31%)，合并效应量RR采用固定效应模型进行数据分析。结果显示，中西医结合治疗包虫病能明显减少不良反应发生率，效果优于单纯西药治疗的对照组，差异具有统计学意义(RR=0.12，95%CI：0.04～0.37，Z=3.68，P=0.000 2)(见图5)。

图5 不良反应发生率Meta分析森林图

3 讨论

包虫病是人畜共患的寄生虫病，流行于世界大多数国家，严重可威胁生命，是公认的重大公共卫生问题[20]。在我国西部地区，包虫病依然较为流行[21]，因此找到合适的治疗方法至关重要。包虫在生长过程中不断对周围脏器组织挤压推移，形成占位性病变，并在周围形成一层纤维包膜。阿苯达唑治疗包虫囊肿可能与预防包虫囊肿复发、缩小包虫囊肿的体积和降低包虫囊肿的死亡率有关[20]。由于包虫在体内的发育是一个漫长的过程，所以也需要持续治疗。但西药存在肝脏药物浓度低、个体差异大、不良反应多等缺点，需要不断优化现有药物治疗方案，或者研发新药进行临床试验。因此，有许多研究者开始对中药成分进行研究筛选。

中医认为，各种虫证发病主要是由于脏腑虚弱和气血不和，寄生虫病的发展与体内气血密切相关。因此，中医治疗寄生虫病，既要驱虫，消灭病原，又要调理脾胃，扶助正气[22]。刘振忠等[23]采用乌雷合剂治疗多脏器包虫病，显示囊壁皱缩塌陷。杨文光等[24]采用骆驼蓬籽口服液治疗包虫病，CT显示囊肿与包虫均有不同程度的缩小。但这些研究纳入病例数较少，无法进行有效的统计学分析。

本研究通过系统评价和Meta分析的方法汇总相关研究，结果显示在临床有效率和降低不良反应发生率方面，中西医结合治疗更优。中药联合西药治疗包虫病可显著提高临床治疗有效率，且降低不良反应的发生率，其临床疗效和安全性是可靠的。其药理作用主要是破坏原头节的角质层和生发层[25]，从而杀灭原头节。中药能抑制棘球蚴的代谢活动，从而阻断虫体的能量来源，效果显著。中药与西药联用可增强杀灭原头节及破坏囊壁的能力。且中药在体内不易产生药物副作用，尚可能有保肝、解毒、滋养、引药入血的功能[26]，在一定程度上减轻长期服用西药造成的副作用。本研究尽可能客观地评价中西医结合治疗包虫病的临床疗效，但仍存在一定的局限性：①原始研究的样本量较少，病程长短不同，且随访时间也略有差异，均对结果产生一定的影响；②共纳入4篇RCTs，文献较少，存在相应的误差；③纳入指标较少，只有临床有效率和不良反应发生率2个指标。因此，建议以后开展多中心、大样本、长期随访的临床试验作进一步的结论验证，为中药的临床有效率分析提供更多证据。

综上所述，采用中药联合西药治疗包虫病临床有效率良好，不良反应发生率低，为今后包虫病的治疗提供了新思路。本研究所纳入的样本量小，结局指标少，后续研究将扩大样本量，进一步明确临床疗效。