妊娠合并原发性宫颈原始神经外胚层肿瘤1例及文献复习

冯 祥 冯爱华 谭艳玲 朱弘宇 李 华

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 产科， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峡大学 人民医院[宜昌市第一人民医院] 骨科， 湖北 宜昌 443003)

1 病历摘要(扫码观看视频，D011247-1)

患者，女，19岁，孕1产0，无肿瘤家族史，有卵巢肿瘤病史。患者14岁时因左侧卵巢性索间质肿瘤(交界性)行经腹左侧卵巢肿瘤切除术，后续未行其他治疗，术后定期随访未见明显异常。患者末次月经2017年2月15日，2017年4月5日子宫附件彩超确认宫内早孕，孕前无明显阴道不规则出血史，无腹痛腹胀。

自2017年4月23日患者出现阴道少量出血，不伴腹痛，并多次因阴道出血于当地医院就诊，考虑先兆流产，给于保胎治疗。5月22日患者突然出现阴道多量出血，鲜红色，急至当地某医院就诊，行保胎治疗，效果欠佳。5月30日阴道出血再次增多，伴轻微腹痛腹胀，沟通后遂行妇检见：阴道内少量血性液体，无恶臭，宫颈口约3 cm×3 cm大小的分页状带蒂赘生物堵住宫颈口，灰红色，活动性较差，基底部稍粗。从赘生物基底部完全取出肉眼可见赘生物，取出后出血好转。组织标本送病检提示宫颈恶性肿瘤，肿瘤细胞性质特殊。2017年6月21日上级医院病理会诊：免疫组化标记结果：CD56(强+)、Syn(部分+)、INI-1(弱+)、CD99(±)、CgA(-)、S-100(-)、SOX10(-)、FLI1(-)、ERG(-)、GFAP(-)、CK(p)(-)、CD8/18(-)、Des(-)、MyoD1(-)、Myogenin(-)、Ki67 70%(+)，考虑子宫颈原始神经外胚层源性肿瘤，符合低分化神经母细胞瘤，遂确诊。

患者于2017年6月23日转入我院，胎儿彩超：单活胎，胎儿大小约17周+4天。肝胆脾胰泌尿系彩超：右肾积水并右输尿管上段扩张。AFP、CEA、SCCA正常范围，CA125轻度升高(43.2 U/mL)，空腹血糖及血钙正常水平。专科检查：妇检：外阴(-)，阴道畅，内可见少量白色分泌物，无异味，宫颈质软，5/6/7点钟方向可见糜烂面，接触性出血阳性，宫旁无明显粘连。宫体中位，大小如孕周，宫底约脐下两指，活动度可，双侧附件区无明显压痛。入院主诊断：①妊娠合并子宫颈恶性肿瘤(神经母细胞瘤)IB1期；②孕19周+5天宫内妊娠；③左侧卵巢交界性肿瘤病史术后。鉴于患者特殊病史及肿瘤特性，患者及家属坚决要求手术治疗并放弃胎儿，告知术后将失去生育能力且有其他部位复发可能性，遂行PTE-CT检查提示：子宫颈部增粗，代谢增高，其他部位组织显影未见明显异常(见图1)。2017年07月03日行剖宫取胎术+广泛全子宫、双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。术中见子宫如孕月大小，颈管稍粗，各组淋巴结未见明显肿大(见图2A)。术后患者恢复良好。术后病检(见图2B和2C)：免疫组化标记结果：FLI1(局灶+)、AFP(-)、Melan-A(NS)、P63(-)、HMB45(-)、CD30(-)、CD99(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67(LI:70%)、CD34(-)、PCK(-)、Vimentin(部分-)、MyoD1(-)、Desmin(-)、SALL4(+)，病理诊断考虑：子宫颈外周性原始神经外胚叶瘤，各淋巴结未见转移。术后建议患者规范疗程化疗，患者及家属表示拒绝。鉴于患者多次肿瘤病史，建议患者行肿瘤基因检测，患者及家属拒绝。门诊随访3年余，暂未见异常，目前继续随访中。

注：红色箭头示子宫颈部增粗，代谢增高图1 该患者PTE-CT检查结果

注：A：患者手术切除的全子宫及双侧附件；B：HE染色(×400)；C：免疫组化提示CD99阳性(×400)图2 该患者手术切除组织图片及组织学检查结果

2 讨论

原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)是一种较罕见的小圆细胞恶性肿瘤，与尤文氏肉瘤同属于尤文肉瘤家族，具有多向分化能力，主要分为中枢型PNET(central nervous system PNET，cPNET)和周围型PNET(peripheral PNET，pPNET)[1，2]。pPNET可发生于全身各部位，但发生于宫颈者并不多见，而发生于妊娠期的pPNET则十分罕见，且发生于妊娠期的pPNET在临床处理上则更为棘手[3,4]。本例患者年仅19岁，且有妊娠史，这也是国内报道的少有的妊娠合并宫颈pPNET的病例。

pPNET主要临床表现为伴有不同程度疼痛的局部肿块。在文献报道的宫颈PNET中，主要临床表现为下腹痛，宫颈肿物伴或者不伴阴道出血，绝大部分患者因阴道出血就诊而发现，妇科检查宫颈均呈结节状或菜花状肿物向外生长[3-8]。本例患者临床亦表现为阴道出血及宫颈肿物，但由于患者合并妊娠，增加了临床医师诊断宫颈疾病的干扰项，使该病的诊断变得困难，在反复出现阴道出血后再行妇检时才发现了宫颈pPNET。

pPNET的病理组织学特点为灰红色软质肿瘤。镜下肿瘤主要由分化幼稚的小圆细胞构成，细胞界限不清，细胞核圆形、深染，核仁不明显，细胞质少，Homer-Wright菊形团多见，易见坏死及核分裂象。免疫组化主要表现为CD56(+)、CD99(+)、Vimentin(+)、NSE(+)和Syn(+)。多数学者认为，免疫组化至少含2种或以上不同神经标志物的表达或电镜下存在神经内分泌颗粒和Homer-Wright菊形团结构，是诊断pPNET的重要依据[4,9-13]。文献报道，子宫PNET组织来源于：①胚胎中神经嵴和神经管细胞的迁徙；②苗勒氏管；③胎儿神经外胚层组织来源[4]。同其他肉瘤转移方式一样，PNET主要以血行转移为主，也可以通过淋巴转移，最常见转移部位依次为骨、肺、肝，约30%～50%的病例初次就诊时就出现了肿瘤的远处转移，导致生存时长明显缩短，5年生存率不到25%，而局部病变的患者≤70%可治愈[14]。在本例中，暂时无法判定pPNET细胞组织来源，这三种皆有可能。目前，宫颈PNET的组织发生来源尚未明确。本例宫颈赘生物免疫组化标记提示CD99(+)、Syn(+)、CD56(+)、Vimentin(部分+)，符合pPNET的诊断标准。另外，作为肿瘤细胞增殖活性的生物学指标Ki67的表达比例在本例中高达70%阳性，提示可能存在细胞增殖活跃，预后差。

pPNET的治疗尚无标准方案，目前认为最佳的治疗方案是确诊pPNET后，先进行辅助化疗，再行手术彻底切除，术后再行辅助放化疗。手术切除范围按软组织肿瘤切除，常行广泛切除，主要参照尤文肉瘤或软组织肉瘤，包括肿瘤瘤体切除和周围3～5 cm的正常组织[15,16]。研究显示，pPNET对放疗有一定的敏感性，是术后重要的辅助治疗手段，有学者认为可有效减少局部复发概率[17]。宫颈PNET的治疗亦无定论，多根据上述pPNET的治疗方法，主要采用全子宫切除+双附件切除及放疗和/或化疗，同时应注意治疗的个体化[18]。本例患者合并妊娠，就诊时阴道反复出血，给予保胎治疗后出血量还逐渐增多，妇检发现宫颈肿瘤。该病例给我们广大妇产科医务工作者一个提示，即阴道出血症状容易误诊为先兆流产或早产，妊娠期不能忽视妊娠原因以外的阴道出血，妊娠期及时的妇检也非常重要。本例中患者合并妊娠，给治疗带来了一定的难度。因为宫颈pPNET高度恶性，需要限期手术治疗，手术过程需要剖宫取胎，但患者孕周尚小，胎儿无法存活，且行广泛子宫切除患者就永久丧失了生育机会，无论是从医学角度、心理因素、长期预后以及伦理角度，都是一次很难的抉择。在治疗过程中，需要与患者及家属反复沟通可行的治疗方案及相关风险，尊重患者及家属的意愿，制定个体化的治疗方案。患者宫颈肿瘤发现尚早，PTE-CT检查未见其他部位有明显肿瘤灶，患者及家属选择了广泛全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫。虽然pPNET手术治疗主要采用全子宫切除+双附件切除，淋巴结不是手术方案必须清扫的，但考虑到pPNET亦可以经过淋巴结发生转移，故我们也同时参照宫颈癌淋巴结转移特点，为患者做了盆腔淋巴结清扫。术后病理证实盆腔淋巴结没有发生转移，但是这并不能定论宫颈pPNET的手术治疗方案中盆腔淋巴结清扫是非必要的。根据pPNET特征和治疗方案，术后应该辅以放化疗，遗憾的是该患者坚决拒绝化疗，增加了术后pPNET肿瘤复发的可能。本例患者目前术后3年余，门诊随访无阳性体征及异常症状，影像学检查未见肿瘤复发及转移，病情稳定。后续我们将长期随访和关注该患者的病情变化。

总之，pPNET恶性度高，预后差。妊娠合并宫颈pPNET的病例十分罕见，病例数量极少，其治疗也无标准方案。在本病例的治疗过程中，虽然通过多方面查阅相关资料，与患者及家属共同制定了可行的治疗方案，患者的生命得到了救治，但是该患者是否可以有更好的妊娠结局，能否在保证治疗该类恶性肿瘤效果的同时延长孕周，保护该类特殊患者的生育权利，是需要我们反复思考和研究的问题。通过该病例报道和讨论，不断总结和积累诊疗经验、加强研究，希望为该病的治疗提供合理的临床依据和方案，争取获得更好的妊娠结局。