不同射血分数心力衰竭患者的客观睡眠特征及睡眠呼吸暂停的危险因素

韩彬彬，王闪闪，李国华，王学惠，陈志刚，赵国安，陈莹恩，李 猛，李 燕，张 敏，艾思志

新乡医学院第一附属医院1心内科，2心脏中心，河南 卫辉 453100；3伦敦国王学院英国心脏基金会卓越研究中心，伦敦SE59NU

心力衰竭在我国的患病率约为0.9%，其5年生存率不足50%［1］。据《2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南》，根据左心室射血分数（LVEF）可将心衰分为3类：射血分数降低的心衰（LVEF<40%，HFrEF）、射血分数中间值的心衰（40%≤LVEF<50%，HFmrEF）及射血分数保留的心衰（LVEF≥50%，HFpEF）［1］。心衰与睡眠障碍密切相关［2,3］，23%～82%的心衰患者报告有睡眠障碍，而睡眠障碍可能会导致交感神经激活及炎症反应增加，进一步加重心衰的进展，导致不良预后［4-6］。然而，既往关于睡眠障碍对心衰的研究多集中在HFrEF心衰患者，且多为主观睡眠问卷的评估［7-9］。目前，尚缺乏对不同类型心衰特别是HFpEF患者客观睡眠特征的报道。因此，本研究采用多导睡眠监测（PSG）分析了3种不同类型的慢性心衰患者的客观睡眠结构及其相关危险因素，为临床不同类型心衰患者的睡眠管理和治疗提供一定的参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2019年4月～2020年10月在新乡医学院第一附属医院心血管内科住院的慢性心衰患者107例。纳入标准：符合中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》心衰诊断标准［1］。排除标准：急性心衰；急性冠脉综合征；精神疾病及严重的躯体疾病、恶性肿瘤等。所有患者均签署知情同意书，该研究获得新乡医学院第一附属医院伦理委员会批准（伦理编号：2018001）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集所有患者入院后的一般临床资料，如年龄、性别、体质量指数、生活方式、合并症及用药情况。所有患者入院后均采集空腹静脉血，检测其血中NT-proBNP及血脂[甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]水平；超声心动图检测采用GE公司VIVID 7型彩色多普勒超声心动仪，以测定其心脏结构及LVEF［10］。

1.2.2 试验分组 根据《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》［1］，心衰患者入院后心脏超声评估的LVEF，符合心衰的临床症状和/或体征：如呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）、NT-proBNP升高>125 ng/L以及存在心脏结构和或功能的异常等标准，将心衰患者分为HFrEF（LVEF<40%），HFmrEF（40%≤LVEF<50%）和HFpEF（LVEF≥50%）3组，待患者病情稳定后，均进行整夜PSG检测以评估其客观睡眠参数。最终，实际完成有效PSG监测HFrEF组（34例），HFmrEF组（21例），HFpEF组（42例）。

1.2.3 多导睡眠监测 使用多导睡眠监测分析仪监测患者的客观睡眠（Alice LD,Philips），根据2016年《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册：规则、术语和技术规范》2.3版本［11］，进行多导睡眠图监测的参数设置及判读，记录患者的睡眠脑电图、眼电图、下颌肌电、鼻压力气流、胸腹呼吸努力、及血氧饱和度等通道参数。呼吸事件主要包括：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）。根据PSG诊断的呼吸暂停低通气指数（AHI）来评估患者睡眠呼吸暂停的严重程度，具体定义如下：无呼吸事件AHI<5次/h，轻度5次/h≤AHI<15次/h，中重度AHI≥15次/h。

1.3 统计学分析

使用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差描述，符合正态分布的组间比较采用单因素方差分析，事后检验使用LSD检验；非正态分布的计量资料采用非参数检验，事后检验使用Kruskal-Wallis检验；分类变量均以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析探索与患者睡眠参数相关的临床因素（使用python软件分析及可视化）。使用多分类Logistic回归分析探索影响患者睡眠参数的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同类型心衰患者的基线人口学资料特征

不同类型心衰患者的人口学及临床特征（表1）。与HFrEF 组患者相比，HFpEF 组患者的年龄、LVEF、HDL-C水平、合并高血压及使用钙通道阻滞剂的比例较高，而其NT-proBNP水平、利尿剂、RASS抑制剂及β受体阻滞剂的使用比例较低，以上差异均具有统计学意义（P<0.05），而HFmrEF组患者与其他两组相比在以上方面差异均无显著统计学意义（P>0.05）。3组患者在性别构成、BMI、吸烟、饮酒史、失眠、糖尿病、卒中、慢性肾脏病占比以及血脂（TG、TC、LDL-C）水平等方面相比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 不同类型心衰患者的客观睡眠参数比较

3组患者均表现不同程度的睡眠呼吸暂停（HFrEF：73.6%、HFmrEF：76.2%、HFpEF：42.9%，表2）。与HFrEF组患者相比，HFpEF患者的AHI及CSA事件的发生比例均较低。此外，HFpEF组患者的非快速眼动睡眠1期的比例也显著低于HFrEF组患者（P<0.05）。其他睡眠参数如总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、觉醒时间以及其他睡眠分期比例等在3组患者中均无统计学意义（P>0.05）。

表2 3组心衰患者的多导睡眠监测参数比较Tab.2 Polysomnography parameters in the 3 groups(Mean±SD)

2.3 与心衰患者呼吸事件及其严重程度相关的临床因素

Spearman 相关分析表明（图1），利尿剂使用、NTproBNP水平与心衰患者的呼吸事件呈显著正相关（r=0.27、r=0.25，P<0.05）；而LVEF、TC水平与心衰患者的呼吸事件呈显著负相关（r=-0.28、r=-0.17，P<0.05）。此外，将心衰患者的基线临床资料与AHI水平进行相关分析，结果表明性别、利尿剂使用及NT-proBNP水平（r=0.24、r=0.28、r=0.28，P<0.05）与AHI的严重程度呈显著正相关；而LVEF及TC与AHI的严重程度呈显著负相关（r=-0.32、r=-0.20，P<0.05）。

图1 与AHI或呼吸事件相关的临床因素分析Fig.1 Correlation analysis of clinical factors associated with AHI or respiratory events.

2.4 影响心衰患者呼吸事件及严重程度的独立危险因素分析

采用无序多分类Logistic回归进行建模，并将患者的基线人口学资料纳入到全模型当中，结果表明：高龄、低LVEF水平是心衰患者CSA发生的独立危险因素；饮酒、高TG 水平是心衰患者OSA 发生的独立危险因素（表3）。采用有序多分类Logistic回归进行建模，同样纳入基线人口学资料进入全模型，结果表明：高龄、饮酒、低LVEF是心衰患者呼吸事件严重程度的独立危险因素（P<0.05，表4）。

表3 呼吸事件的无序多分类Logistic回归分析Tab.3 Multinomial-logistic regression analysis of respiratory events

表4 AHI水平的多元有序Logistic回归分析Tab.4 Multiple logistic regression analysis of different AHI levels

3 讨论

使用便携式睡眠呼吸监测设备，发现与非心衰患者相比，HFpEF患者容易发生睡眠间歇低氧血症［12］。由于缺乏PSG监测，该研究并未对HFpEF患者睡眠呼吸事件的类型进行详细分类。与此相较，本研究基于整晚PSG监测，全面分析了不同类型心衰患者的客观睡眠结构及其相关危险因素。研究结果发现近43%的HFpEF患者存在睡眠呼吸障碍，远高于一般人群15%的发生率［13］，但与HFrEF 组相比，HFpEF 患者的睡眠呼吸暂停，尤其是CSA 呼吸事件的发生率较低。高龄及低LVEF水平是心衰患者睡眠呼吸暂停及其严重程度的危险因素，该研究可为HFpEF患者的睡眠管理和治疗提供一定的参考。

不同类型的心衰其发病机制、临床特征和药物治疗等存在显著差异［14］。HFpEF多继发于高血压导致的心脏肥大及心脏舒张功能异常，且患者多老龄［15,16］；而HFrEF多继发于心肌梗死或冠心病导致的心肌细胞坏死等缺血性病因［17］，患者更倾向于低龄。睡眠呼吸障碍可能通过左心房超负荷、左心室重构、肺动脉高压和心房颤动等加重左心室功能障碍；而颌舌部液体移位和肺充血使上咽部气流阻塞并刺激肺感受器，从而导致过度换气和睡眠呼吸障碍［18］。

CSA被认为是晚期心衰的潜在标志，通常与肺毛细血管楔压、脑钠尿肽（BNP）和去甲肾上腺素水平升高以及LVEF有关［19-20］。本研究结果显示LVEF及NT-proBNP与心衰患者的呼吸事件及其严重程度有关［21,22］，提示射血分数下降可能是心衰患者发生睡眠呼吸暂停的重要危险因素。为提高结果的可信度，我们将心衰患者的基线临床特征纳入到全模型进行多分类Logistic回归分析。结果进一步表明，较低的LVEF是心衰患者发生CSA及其严重程度的独立危险因素，其机制可能与中枢系统对动脉PCO2和PO2的敏感性增加，动脉血气张力的不稳定性增加以及循环时间增加有关［23,24］。此外，年龄也是心衰患者发生CSA及其严重程度的危险因素，高龄可能会影响呼吸中枢的化学敏感性，导致睡眠期间呼吸肌的不稳定性增加，脑血管反应性降低及循环时间延长［25-27］。

本研究的局限性：首先，本研究为单中心观察性研究，只纳入了在我院住院治疗的心功能II-IV级的心衰患者，因此，样本的选取可能存在一定的偏倚；其次，本研究的样本量较少，但由于采用了较为客观的测量方法，因此可以减少因测量误差带来的统计学功效低下问题；最后，由于临床资料的复杂性及未测量的混杂因素难以收集，因此，这些因素与心衰患者睡眠呼吸暂停发生的因果关系尚不明确，未来仍需要大样本随机多中心研究来进一步验证。

综上所述，心衰患者中普遍存在睡眠结构紊乱与睡眠呼吸障碍，但与HFrEF患者相比，HFpEF患者中发生CSA的比例及其严重程度较低。高龄、饮酒及低LVEF是心衰患者发生睡眠呼吸暂停及严重程度的独立危险因素。本研究为临床上不同类型心衰特别是HFpEF患者的睡眠管理和治疗提供了一定的理论支持。