阿托西班对先兆早产患者各观察指标的影响

段利利，李志斌，张 婵，杨 红，王 林，张 娜

（1.空军军医大学第一附属医院妇产科，陕西西安 710032；2.西北妇女儿童医院妇产科，陕西西安 710003；3.空军军医大学第一附属医院门诊部，陕西西安 710032）

早产即妊娠28~36周间分娩的一种妊娠结局，早期表现为不规律宫缩、少量阴道出血，之后发展为规律宫缩，宫颈管消退、扩张[1]。先兆早产易导致胎儿宫内窘迫、功能障碍，甚至会导致新生儿死亡[2]。临床实践证实，大多出现先兆早产者均可通过卧床休息或保胎治疗来延长妊娠周期，但仍有15%左右的孕妇因流血、宫缩加剧而发生早产。因此，对于先兆早产者及时进行防治对降低早产率、改善母婴结局具有积极意义[3]。针对先兆早产，临床主要采用药物保胎以继续妊娠。盐酸利托君可通过抑制宫缩来缓解临床症状，但单独用药效果欠佳且不良反应较大，因此临床上常通过联合用药来缓解药物所致的不良反应，提高治疗效果[4]。本研究以空军军医大学第一附属医院妇产科2018年6月至2020年6月收治的138例先兆早产患者为研究对象，探讨阿托西班联合盐酸利托君对先兆早产患者的临床疗效、血清学指标及母婴结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2018年6月至2020年6月空军军医大学第一附属医院妇产科138例先兆早产患者，根据随机数字表法分为两组，对照组69例患者，年 龄23~37岁，平 均（30.63±2.54）岁，孕 周28~35周，平均（31.65±2.24）周，体质量51~76 kg，平均（62.13±2.56）kg；研究组69例患者，年龄25~36岁，平均（30.21±2.73）岁，孕周29~36周，平均（32.15±1.97）周，体质量52~75 kg，平均（62.34±2.77）kg。两组患者在一般临床资料方面比较无统计学差异(P＞0.05)，可进行对比分析。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：所有患者经超声及CT检查胎膜完整，孕周28~36周，每10 min内出现1次以上规律宫缩，宫缩持续时间在30 s以内，符合先兆早产的诊断标准；经医院伦理委员会批准同意，患者及家属自愿签署知情同意书；在本院进行分娩，可有效配合随访。排除标准：妊娠期并发症、胎膜破裂、伴有严重的器官功能障碍、宫颈扩张3 cm以上、合并感染性疾病、母儿血型不合、甲状腺功能亢进症及临床资料不全者。

1.3 方法对照组患者将100 mg盐酸利托君注射液（广东先强药业股份有限公司，国药准字H20067444）采用5%葡萄糖溶液500 mL稀释后静脉滴注，初始滴速控制在0.05 mg/min，之后每10 min增加0.05 mg/min，最大不超过0.35 mg/min，待患者宫缩停止后继续滴注12 h。研究组患者在对照组的基础上将20 mL醋酸阿托西班注射液[辉凌（德国）制药有限公司，注册证号H20160182]采用5%葡萄糖溶液180 mL稀释后静脉滴注，滴速控制在300 μg/min，3 h后调至100 μg/min，直至宫缩停止，时间控制在45 h以内，总量控制在330 μg。

1.4 观察指标比较两组患者的临床疗效、药物起效时间、妊娠延长时间及母婴结局，评价两组用药安全性，并于治疗前后比较两组患者血清中白细胞介素-6（IL-6）、白 细胞 介 素-8（IL-8）、前 列 腺 素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）及基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）水平变化，其中IL-6、IL-8为炎性因子，可作用于胎膜及胎盘而引发早产，TIMP-1可影响宫颈基质内结缔组织，使宫颈扩张而导致早产。NO可促进PGE2合成，而PGE2具有促进宫颈成熟及引产作用。

1.5 疗效评价标准[5]显效：阴道出血、腹痛等症状消失，超声显示胎儿心管搏动及宫内发育正常，血HCG水平明显升高；有效：阴道出血、腹痛等症状显著缓解，超声显示胎儿宫内发育与孕周相符，血HCG水平有所升高；无效：以上指标改善均不明显或发生流产。总有效率=显效率+有效率。血清学指标：取患者晨起空腹下外周静脉血5 mL置于抗凝管中，以2 500 r/min离心15 min后提取血清置于EP试管中并放于−70℃冰箱中保存，选择贝克曼DVC800全自动生化分析仪，采用酶联免疫法检测IL-6、IL-8、PGE2、NO水平，采用化学发光分析法检测TIMP-1水平[6-7]。

1.6 统计学分析研究数据以SPSS 20.0进行处理。计量资料以（±s）表示，组间行t检验，等级计数资料以[n（%）]表示，组间行χ2检验。P＜0.05为存在统计学差异。

2 结 果

2.1 治疗总有效率研究组治疗总有效65例（占94.20%），对照组治疗总有效56例（占81.16%），两组比较存在统计学差异（P＜0.05，表1）。

表1 治疗总有效率的比较Tab.1 Total efficacy rate [n（%）]

2.2 药物起效时间及妊娠延长时间研究组患者药物起效时间显著短于对照组，妊娠延长时间显著长于对照组，两组比较存在统计学差异（P＜0.05，表2）。

表2 药物起效时间及妊娠延长时间的比较Tab.2 Drug onset time and duration of pregnancy prolonga⁃tion （±s,d）

表2 药物起效时间及妊娠延长时间的比较Tab.2 Drug onset time and duration of pregnancy prolonga⁃tion （±s,d）

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2.3 各血清学指标水平的变化治疗前两组患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平比较无统计学差异，治疗后研究组患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平均显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 各血清学指标水平的变化Tab.3 Changes of serum blood index levels （±s）

表3 各血清学指标水平的变化Tab.3 Changes of serum blood index levels （±s）

与治疗前及对照组相比，*P＜0.05，#P＜0.05。

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2.4 母婴结局研究组保胎成功率、分娩孕周、新生儿体质量及Apgar评分均显著高于对照组，早产率显著低于对照组，两组比较存在统计学差异（P＜0.05，表4）。

表4 母婴结局Tab.4 Maternal and infant outcomes

2.5 安全性评价研究组患者药物所致不良反应发生率（5.80%）显著低于对照组（26.09%），两组比较存在统计学差异（P＜0.05，表5）。

表5 安全性评价Tab.5 Safety evaluation [n（%）]

3 讨 论

先兆早产作为产科常见的一种妊娠并发症，发病机制复杂多样，其病因与环境、全身性疾病、内分泌异常、子宫缺陷、染色体异常等多种因素有关，不仅严重危害孕妇健康，还会导致新生儿死亡[8]。

TIMP-1作为基质金属蛋白酶的一种特异性抑制因子，妊娠期间胎膜基质金属蛋白酶及其组织移植物处于一种动态平衡状态，当平衡被打破时，就会导致胎膜张力减弱或破裂而出现宫颈基质内结缔组织松弛、宫颈扩张，进而导致早产[9]。IL-8是一种特殊的炎性因子，可与特异性受体结合而发挥作用，参与调节人类生殖、生理及病理过程，还可分泌溶酶体酶，诱导胎膜组织坏死及松弛，导致胎膜早破而引发早产[10]。IL-6也是一种炎性因子，在胎盘中具有介导及参与炎性反应的作用。PGE2作为一种前列腺素，具有促进宫颈成熟及引产作用；NO具有促进PGE2合成的作用。因此，检测以上血清学指标可有效反映妊娠状态[11]。

盐酸利托君作为一种肾上腺素能β2受体激动剂，可通过特异性结合子宫平滑肌中的β2受体，降低细胞浆中钙离子总量，激活细胞内腺苷环化酶，抑制宫缩及减少孕妇子宫活动，从而发挥安胎作用[12-13]。阿托西班作为一种缩宫素类似药物，可通过竞争性集合蜕膜上子宫平滑肌细胞膜上的缩宫素受体抑制子宫收缩，松弛平滑肌，且具有起效快、半衰期短、安全性高的特点，与盐酸利托君联合应用可协同性地抑制宫缩，延长妊娠时间，提高安胎效果[14]。

本研究结果表明，研究组治疗总有效65例（占94.20%），对照组治疗总有效56例（占81.16%），两组比较存在统计学差异（P＜0.05）；研究组患者药物起效时间显著短于对照组，妊娠延长时间显著长于对照组，两组比较存在统计学差异（P＜0.05）。提示阿托西班与盐酸利托君联合应用可更快、更有效地抑制宫缩，缓解早产症状，延长妊娠时间，对提高新生儿生存率具有积极作用。本研究结果还表明，治疗前两组患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后研究组患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平均显著低于对照组（P＜0.05）；研究组保胎成功率、新生儿体质量及Apgar评分均显著高于对照组，两组比较存在统计学差异（P＜0.05）。提示阿托西班与盐酸利托君联合应用可有效降低炎性因子水平，激活子宫平滑肌细胞内腺苷环化酶及钙离子浓度，抑制宫颈成熟，提高胎盘对胎儿的屏障保护作用，改善母婴结局[15]。在本研究中，研究组患者药物所致不良反应发生率（5.80%）显著低于对照组（26.09%），两组比较存在统计学差异（P＜0.05）。提示阿托西班与盐酸利托君联合应用有助于降低盐酸利托君单独应用所致的不良反应，更好地保证母婴安全。

综上所述，阿托西班联合盐酸利托君可有效延长妊娠时间，降低各血清学指标水平，改善母婴结局，且起效快、疗效安全显著，值得在先兆早产患者治疗过程中推广应用。但需要说明的是，该种治疗方式未分析先兆早产的原因及是否合并其他妊娠并发症，故后期还需进行深入研究。