轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病海马及杏仁核区氢质子磁共振波谱的比较分析

陈丽，姚建新，陈赟，陈菊萍，鱼汀，武燕，张欣玮，方力，高胜亚

（江苏省常熟市中医院（新区医院）神经内科，江苏常熟 215500）

老年认知功能障碍已成为全球致残率和致死率增长最快的疾病[1]，目前，我国老年人口数已占总人口数的10.15%，随着国家老龄化的不断加剧，老年性认知障碍的发病率也呈逐年增加的趋势，据世界卫生组织预测，2050年全世界老年人口数值将达到20.2亿，而在我国老年人口将达到4.8亿，约占全球老年人口的1/4。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以近期记忆损害为主要临床表现的疾病，主要病理改变为老年斑、神经纤维缠结，是一种退行性神经障碍疾病。该病会严重影响老年群体的身体健康。有研究表明，我国AD患者已超过900万人[2]，但仅有26.9%的患者被正确诊断[3]。轻度认知功能障碍（MCI）已被认定与AD相关，处于正常衰老与AD的中间状态，未达到痴呆的诊断标准，认知功能轻度受损害的一种状态[4]，据统计，每年有10%～15%的MCI发展为AD[5]。近年来，临床实践表明[6]，大部分MCI会最终演变为AD，MCI被认为是AD的前期状态。通过早期筛查识别MCI人群，并在MCI阶段采取提高认知的行为或适当药物进行干预，可延缓疾病的发生发展。因此，早期识别MCI患者，观察研究MCI与AD的大脑生物化学异常、代谢物质变化等内在关系，对MCI阶段实施干预治疗，减缓病情进展，甚至阻止MCI发展为AD具有重要意义。但脑内代谢物质的状况及变化不能直接进行观测，而氢质子磁共振波谱（1H-MRS）属于一类非创伤性的活体生化代谢检验技术，可检测认知功能障碍和认知损害程度。基于此，本研究旨在探究1H-MRS观察MCI在海马及杏仁核区的应用价值，现报道如下

1 资料与方法

1.1 临床资料选取本院2013年至2018年收治的MCI患者22例（MCI组）、阿尔茨海默病患者9例（阿尔茨海默病组）及健康体检者10名（正常对照组）作为研究对象。患者家属均对本研究知情，并自愿签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：MCI组患者诊断符合临床诊断标准；正常对照组均无记忆功能障碍或认知能力下降的主诉，且无客观认知功能明显减退情况，常规头颅MRI检查无明显脑血管病变、脑白质病变等异常改变；阿尔茨海默病组患者符合临床诊断标准；所有受检者无严重心脏病、呼吸道疾病、肝肾功能异常；血液化验叶酸、维生素B1、甲状腺功能等正常。排除标准：糖尿病、脑肿瘤及颅脑损伤病史者；药物或脑神经中毒所致认知功能障碍者；存在脑血管病病史者；严重脑白质变性、脑积水者；有明显焦虑、抑郁情绪者。

1.2 方法采用磁共振扫描仪（SiemensTrioTIM 1.5T）进行检测，选择英国SIEMENS 1.5T Avanto超导磁共振扫描仪，以头颅线圈实施MRI筛查，其中，横断面T1WI：TR值550 ms、TE值8.7 ms、层厚8.4 mm、层间距值1.4mm、FOV值220 mm×20 mm、矩阵512×512。横断面T2WI：TR值4 000 ms、TE值99 ms、层厚8.4 mm、层间距1.4 mm、FOV值220 mm×220 mm、矩阵512×512。横断面DWI：TR值3 400 ms、TE值102 ms、层厚8.4 mm、层间距1.4 mm、FOV值230 mm×230 mm。

1H-MRS操作过程：首先进行脑功能三维成像分析，t1-mprage-sag-p2序列扫描，结合矢状位确定与海马和杏仁核相平行的横断位、与海马和杏仁核长轴相垂直的冠状位，然后实施MRS定位分析。于图像中确定海马、杏仁核的边界线，再通过Tools软件自动计算该区域的面积大小，再与层厚相乘，确定海马、杏仁核的面积，计算各层体积总和，即该层海马和杏仁核的总体积。选择CSI-matrix序列进行筛查，主要集中于颅内无脂肪组织区域，扫描仪自行进行基线校对，并实施匀场、抑水，确保水的半高峰＜10 HZ，再实施扫描，其参数TR、TE分别为1 500、135 ms，多体素相位矩阵16×16、厚度为10 mm、FOV为160 mm、成像时间约12 min。对扫描后获得的数据进行分析，通过傅立叶转换确定原始相位图，如化学位移图（CSI）、波普（S）、代谢图（MI）、代谢与解剖图的叠加图，然后统计N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（CHO）、肌酸（Cr）峰下曲线面积，随后计算NAA/Cr、CHO/Cr值。

1.3 观察指标比较3组临床资料、杏仁核和海马区域NAA/Cr值。

1.4 统计学方法采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床资料比较3组年龄、受教育年限、汉密尔顿评分比较差异无统计学意义；阿尔茨海默病组MoCA评分，明显低于MCI组和正常对照组，两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组临床资料比较

2.2 3组杏仁核和海马区域NAA/Cr、Cho/Cr值比较阿尔茨海默病组杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海马NAA/Cr值、海马CHO/Cr值均低于MCI组和正常对照组，且MCI组均高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组杏仁核和海马区域NAA/Cr、Cho/Cr值比较

3 讨论

阿尔兹海默症严重威胁老年人身心健康，但目前仍缺少特效治疗药物，因此，该病早诊断、早治疗对于控制患者病情具有重要意义。近年来的研究大多围绕海马、颞叶、扣带回甚至额叶等结构，研究内容包括结构大小、网络连接纤维、静息态功能磁共振，但针对MCI这个阶段，进行关于认知的1H-MRs的研究较少[7-8]。1H-MRs属于一种无创检测方法，经过对中枢神经系统的一系列生物化学代谢因子展开研究，能更全面地分析AD患者中枢神经系统一些复杂代谢物的变化状态，同时，可增强重复检查的稳定性[9]。

有研究[10]认为，阿尔茨海默病患者的颅脑组织一般会出现不同情况的变化，如形态学变化、神经生物化学变化、代谢因子变化等。其中形态学变化通常能借助CT或核磁共振等实施扫描分析，另外，1H-MRS能对AD的脑组织代谢物的变化进行分析，对于相同疾病的患者，处于不同发病周期的，其结构可能存在改变亦可能变化不明显，因此，1H-MRS可检测不同阶段AD患者代谢物指标的变化趋势，若患者有明显的认知功能障碍的症状，而颅内结构物明显改变，海马的NAA/Cr、MI/Cr等代谢物质的转变一般作为确诊AD的辅助指标。NAA值属于神经元功能活动的一个关键标记物[11]，能体现神经元细胞活性的变化。同时，对于典型AD患者，最先发生结构及细胞功能异变的区域通常集中于颞叶内侧，随后影响嗅皮层、海马、海马旁回等位置，引起边缘区域的异变，但最后发生异常改变的位置为感觉皮层。临床实践表明，海马是1H-MRS对AD临床研究的一个典型位置，但在MCI、AD初期，并非每例患者均存在典型的AD结构异变，且代谢物质变化不明显，因此，在此阶段能发现异常，可对早期诊断MCI提供帮助，即能弥补临床对AD早期识别。此外，AD较典型的波谱变化位置集中于海马、额叶皮层两个部位，其NAA明显降低，因此，如在MCI阶段发现类似的变化，利于进一步诊断和治疗。

胆碱是细胞膜磷脂代谢的一种中间代谢产物，CHO参与细胞膜的构成，能反映细胞代谢、髓鞘形成、胶纸增生及细胞膜转运情况，早期对颅内肿瘤细胞研究发现，肿瘤细胞增殖旺盛，细胞代谢较快，细胞膜和细胞器的崩解可释放游离的胆碱，导致波谱表现为CHO峰升高。同时，肿瘤浸润正常脑组织可导致细胞膜合成加速，导致CHO波峰升高。正常脑组织中NAA峰应为最高峰，峰高降低表示神经元受损，其高低与神经元及轴突数量有关[12]。

本研究结果表明，阿尔茨海默病组MoCA评分，明显低于MCI组和正常对照组，两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。阿尔茨海默病组杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海马NAA/Cr值、海马CHO/Cr值均低于MCI组和正常对照组，且MCI组均低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），推测在结构改变期间或者在结构改变之前已存在分子结构的变化，且以NAA/Cr改变为为主，杏仁核距离海马较近，杏仁核NAA/Cr有明显改变，杏仁核参与认知功能，但在分子结构改变无海马明显，推测海马与杏仁核在结构上距离较近，同时，存在代谢物质改变，NAA/Cr水平明显降低，NAA值是神经元功能的标志物[13]反映神经元活性，其降低功能已下降。此外，患者在认知功能轻度降低时存在NAA/Cr的降低，此时细胞仍能工作，但已不能从事较为复杂的或难度较高的工作，主要原因为，细胞膜Cho/Cr无明显变化，在此期间如给予细胞一些刺激或能量，则细胞可能恢复相关功能，推测在此阶段给予治疗有效的理论推测基础。但一旦达到阿尔茨海默病的一定时期，细胞膜的功能亦出现变化，此时再给予刺激效果则不理想。在阿尔茨海默病临床期给予治疗仍能有效，但表现为临床静默或未明显进展。有研究表明[14]，相对70～80岁人群中，痴呆的发病率成倍增长，可能在细胞维持正常结构期间时间相对较长，而一旦进入细胞凋亡期，则进展速度加快，且不可逆。

综上所述，MCI和阿尔茨海默病患者杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海马NAA/Cr值、海马CHO/Cr值均呈下降趋势，氢质子磁共振波谱在海马和杏仁核区域的成像分析能初步判断认知功能的下降程度。