类风湿性关节炎伴自身免疫性甲状腺病的临床分析

刘凤莲，丁志芳

（江苏大学附属人民医院检验科，江苏镇江 212000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）为一种慢性、系统性自身免疫性疾病，其患病率为0.20%～0.37%[1]，临床主要表现为对称性、侵蚀性多关节炎症，且常伴其他自身免疫性疾病发生，严重影响患者的生活质量[2]。自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid disease，AITD）是自身免疫紊乱所致的甲状腺疾病，甲状腺自身抗体（甲状腺过氧化物酶抗体，thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TG-Ab）阳性为其主要特征[3]，发病机制复杂，主要与遗传和环境相关。目前，有关干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫病伴AITD的研究较多[4-6]，但有关RA并发AITD的报道较少。本研究回顾性分析2017年1月至2020年8月于本院就诊的62例RA患者临床资料，探讨RA合并AITD临床特征、血清学特点及高危因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2017年1月至2020年8月于本院就诊的62例RA患者的临床资料，其中女55例，男7例；年龄28～88岁，平均（62.37±11.79）岁。根据是否伴发AITD分为AITD组（甲状腺自身抗体阳性）和对照组（甲状腺抗体阴性）。

诊断标准及分类：①类风湿关节炎，依据2010美国风湿病学会《类风湿性关节炎诊断及指南》[7]中类风湿性关节炎的诊断标准；②自身免疫性甲状腺疾病，TPO-Ab、TG-Ab中1项或2项同时阳性。甲状腺功能类别：甲状腺功能亢进，血清TSH下降，FT3、FT4升高；亚临床甲状腺功能亢进，血清TSH下降，FT3、FT4正常；甲状腺功能减退，血清TSH升高，FT3、FT4降低；亚临床甲状腺功能减退，血清TSH升高，FT3、FT4正常；甲状腺功能正常，血清TSH、FT3、FT4均正常，只存在抗体阳性。

纳入标准：符合RA诊断标准；完成甲状腺相关血清学及超声学检查，临床资料完整。排除标准：伴其他自身免疫性疾病者，如SLE、SSA等；AITD先于RA发生者；既往有甲状腺手术史者；存在严重肝肾功能异常、严重感染、心脑血管疾病、器官功能衰竭或恶性肿瘤者。

1.2 方法收集患者病历信息，详细记录年龄、性别、病程、关节疼痛评分等。查阅LIS系统记录实验室检查数据，包括甲状腺相关指标：TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4、TSH；免疫相关指标：类风湿因子（RF）、补体C3、补体C4、IgA、IgG、IgM、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（MCV）；超敏C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、白细胞计数（WBC）。所有检测均按照试剂说明书要求且严格遵守仪器操作规程，确保质控在控。

1.3 观察指标分析比较组间各指标的差异、筛选RA伴发AITD的高危因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0进行统计分析，正态分布计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验。非正态分布计量资料以秩均值表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。Logistic回归分析用于高危因素筛选，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA中AITD患病率分析62例RA患者中伴发AITD 21例（33.9%），其中甲状腺功能正常者11例（52.4%）、甲状腺功能亢进者2例（9.5%）、亚临床甲状腺功能亢进者1例（4.8%）、甲状腺功能减退者5例（23.8%）、亚临床甲状腺功能减退者2例（9.5%）。

2.2 两组临床资料比较AITD组甲状腺功能异常率、女性占比均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组年龄、关节疼痛评分、病程比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 两组实验室指标比较AITD组血清补体C3水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他血清学指标比较差异无统计学意义，见表2。

表2 AITD组和对照组实验室指比较Table 2 Comparison of laboratory parameters between AITD group and control group

2.4 RA并发AITD高危因素分析以是否出现RA伴发AITD作为因变量（是=1，否=0），将差异有统计学意义的指标[女性比例、甲状腺功能异常率及补体C3（阳性=1，阴性=0）]为自变量建立多变量回归模型。结果显示补体C3是RA伴发AITD的独立危险因素[95%CI=0.600（0.212～1.698），P＜0.05]。

3 讨论

RA作为一种常见的系统性自身免疫性疾病，不仅会累及关节，还会累及全身其他多个系统，因此，RA常伴其他自身免疫疾病发生。RA与遗传因素及环境变化的影响相关，胡庆伟等[8]指出RA与人类白细胞抗原（HLA）复合体密切相关。AITD和HLA等位基因也存在关联，Luka Brčić等[9]发现CD40、HLA基因复合物、甲状腺球蛋白基因以及促甲状腺激素受体基因等多个基因可能导致AITD的发生，同时，这些基因的异常也会影响RA的发病过程。Prado等[10]研究发现，吸烟可使RA患者炎症反应增加、Th1和Th17介导的免疫应答增强；同时，程琳等[11]也指出，吸烟可刺激甲状腺活动，引起非特异性免疫，增加AITD的易感性，因此，吸烟可能是RA和AITD的共同危险因素。

世界范围内类风湿关节炎中AITD患病率差异较大，摩洛哥为0.5%，斯洛伐克为27%。本研究结果显示，RA患者中AITD的患病率为33.9%，且以甲状腺功能减低所占比例最高（23.8%），有研究显示RA患者中抗TPO-Ab和TG-Ab阳性率分别为37%和23%，且患病率明显高于健康对照组[12]。同时，也有研究指出RA伴发AITD的发病率虽然高于健康人群，但差异无统计学意义，并认为系统性免疫紊乱并发器官特异性自身免疫紊乱较少的结论[13]。

本研究结果显示，AITD组中女性占比高于对照组（P＜0.05），分析原因可能与雌激素水平有关。有报道指出雌激素在RA伴发AITD发病过程中具有重要作用[14]。雌激素作为类固醇激素的一种，主要通过雌激素受体α和雌激素受体β发挥生物学效应，这两种受体作用在靶细胞后可刺激特异性基因转录，在不同的基因编码下，可在T细胞和B细胞上表达。受体结构及受体功能的不同组成了雌激素异常活动的基础，导致调节通路紊乱，从而引起自身免疫性疾病的发生。Logistic回归分析显示，补体C3是RA伴发AITD的独立危险因素。补体C3、C4对AITD的发病具有重要意义，补体作为一种具有酶活性的糖蛋白，具有防御机制、免疫调节等作用，而补体C3含量最高、作用明显，是补体激活途径的重要组成部分。AITD发病过程中TPOAb和TgAb抗体的显著升高加剧了对甲状腺细胞的破坏，大量补体参与到自身的免疫反应，致使补体水平呈下降趋势[15]。

综上所述，RA患者伴AITD发病率较高，补体C3为RA并发AITD的高危因素，临床应重视对RA患者尤其女性甲状腺相关指标的筛查，以早诊断，早干预。本研究也存在以下不足，如样本量不足，缺少基础实验。未来需扩大样本量，以验证结论的可靠性，并进行相应基础研究，明确具体作用机制。