丙种球蛋白联合阿昔洛韦治疗病毒性脑炎患者的疗效观察

张瑞玉 蓝志龙 刘艳丽 张领军

（1.祥符区第一人民医院（开封市第三人民医院）神经内科，河南 开封 475100；2.解放军第155 医院神经内科，河南 开封 475000）

病毒性脑炎是以脑实质、脑膜炎症为主要表现的临床常见中枢神经疾病，由可侵犯神经系统的病毒感染引起，病毒进入人体血液循环后可破坏血脑屏障侵入中枢神经系统，损伤脑实质，引发病毒性脑炎，病情复杂，影响机体生理机能[1]。临床治疗病毒性脑炎需及时抑制病毒感染引起的脑组织病理生理性改变[2]。目前临床治疗仍以综合治疗为主，包括激素疗法（肾上腺皮质激素）、降温、止痉、降颅内高压、支持治疗、抗病毒治疗、免疫治疗等。激素疗法有利于减轻脑炎症状态，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，减轻脑水肿，有助于改善患者预后并降低患者死亡率。临床研究认为，在出现反复惊厥、呼吸衰竭、颅内压增高等脑水肿或脑疝症危兆时，使用激素疗法配合抗病毒药物使用，治疗效果会更好。抗病毒治疗是控制病毒性脑膜炎病情进展、减轻神经系统损伤的关键，其中阿昔洛韦属临床常用抗病毒药物，对病毒有特殊亲和力，可有效控制感染，但部分患者神经系统症状改善较慢，整体效果欠佳[3]。丙种球蛋白亦是治疗感染性疾病的常用药物，属血清免疫球蛋白，可通过增加机体抗体含量而抑制细菌、病毒感染[4]。本研究在阿昔洛韦抗病毒基础上联合应用丙种球蛋白对病毒性脑炎患者实施治疗，并从炎症反应、神经损伤、免疫功能等多方面分析其效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月～2020 年12 月我院收治的109 例病毒性脑炎患者作为研究对象。

纳入标准：经脑电图、脑CT、MRI、脑脊液等临床综合检查确诊为病毒性脑炎，且伴有一定程度脑膜刺激征等神经系统症状；各项基本生命体征稳定；近1 个月内无抗病毒、免疫调节治疗史；患者或其家属均同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：合并其他类型脑炎或神经系统疾病者；既往脑血管疾病史，或遗留严重神经、肢体功能障碍者；心、肝、肾等重要器官功能障碍者；合并血液、自身免疫系统疾病者；合并其他感染性疾病者；对本研究所用治疗方案存在使用禁忌证者；妊娠、哺乳期女性；合并恶性肿瘤者；合并精神类疾病者。所有患者按随机数字表法分为研究组（n=55）和对照组（n=54）。其中研究组患者男30 例，女25 例；年龄20～54 岁，平均37.87±7.69 岁；病程2～5 d，平均3.11±0.52 d；临床表现：头痛47 例，发热27 例，呕吐24 例；惊厥9 例；体质量指数（Body mass index，BMI）19.4～25.7 kg · m-2，平均22.65±1.43 kg · m-2。对照组患者男27 例，女27 例；年龄22～55 岁，平均39.26±7.81 岁；病程2～6 d，平均3.34±0.55 d；临床表现：头痛45 例，发热30 例，呕吐27 例；惊厥6 例；BMI 19.1～25.4 kg · m-2，平均22.17±1.50 kg · m-2；两组性别、年龄、病程、临床表现、BMI等基础资料差异不具有统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经祥符区第一人民医院伦理委员会批准（伦理批号：2021001）。

1.2 方法

对照组患者除了根据个体情况给与退热、水电解质平衡调节、脑细胞代谢改善、激素疗法等常规对症治疗外，静脉滴注阿昔洛韦（规格：10 mL:0.5 g，陕西博森生物制药股份集团有限公司，国药准字：H20052277）10 mg·(kg·次)-1，滴注时间保持在1 h 以上，每隔8 h 给药1 次。

研究组患者在对照组基础上肌肉注射丙种球蛋白（规格：2.5 g·50 mL-1，上海莱士，国药准字：SF20023011）50 mL·次-1，Qd。两组均连续用药5 d 后对患者的临床表现、神经系统症状改善情况以及脑电图复查结果实施评估。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效

显效：各项临床表现及神经系统症状消失，脑电图检查结果正常；有效：各项临床表现及神经系统症状均明显好转，脑电图检查结果有一定程度改善；无效：未达上述标准甚至病情加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 炎性因子水平

于治疗前、治疗5 d 后采集患者晨起空腹静脉血约3 mL，以3000 rpm 转速离心10 min 分离上层血清，采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特，AU5800）以酶联免疫吸附法（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）测定肿瘤细胞坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）3 项炎性因子水平。

1.3.3 神经损伤标志物水平

于治疗前、治疗5 d 后采集患者晨起空腹静脉血约3 mL，以3000 rpm 转速离心10 min 分离上层血清，以ELISA 法测定神经元烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、血管细胞黏附分子-1（Soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）、髓磷脂碱性蛋白(MyelinBasle Protein，MBP)3 项神经损伤标志物水平。

1.3.4 免疫功能指标水平

于治疗前、治疗5 d 后采集患者晨起空腹静脉血约2 mL，加入相应抗体孵育后，采用流式细胞仪（贝克曼库尔特，FC500 型）测定CD3+、CD4+、CD8+3 项免疫功能指标水平。

1.3.5 不良反应

治疗期间记录统计两组患者的不良反应，包括：胃肠道不适、白细胞下降、咳嗽。

1.4 统计学分析

所有数据通过SPSS22.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率

研究组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较（例（%））

2.2 炎性因子

治疗前两组患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗5 d 后，两组患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组炎性因子水平比较（）

表2 两组炎性因子水平比较（）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

2.3 神经损伤标志物

治疗前两组患者血清NSE、sVCAM-1、MBP水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗5 d 后，两组患者血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组神经损伤标志物水平比较（）

表3 两组神经损伤标志物水平比较（）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

2.4 免疫功能

治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗5 d 后，对照组CD3+、CD4+、CD8+与治疗前无明显差异（P＞0.05），研究组CD3+、CD4+水平均较治疗前明显升高，且明显高于对照组（P＜0.05），研究组CD8+水平较治疗前明显降低，且明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能指标水平比较（）

表4 两组免疫功能指标水平比较（）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

2.5 不良反应发生率

治疗期间研究组出现胃肠道不适1 例、白细胞下降1 例、咳嗽1 例，不良反应发生率为5.45%（3/55）；对照组出现胃肠道不适1 例，白细胞下降1 例，不良反应发生率为3.70%（2/54）；两组比较差异无统计学意义（χ2=0.000，P=0.983）。

3 讨论

既往临床研究发现，病毒侵袭中枢神经系统可导致多种炎性因子大量释放，引发机体炎症级联反应，使脑神经持续性损伤，此外，病毒感染引起的免疫功能异常亦可损伤神经功能，加速病情进展[5]。故本研究从抗病毒、调节免疫两方面着手，采用丙种球蛋白、阿昔洛韦联合方案实施治疗。阿昔洛韦由核苷类合成，对DNA 病毒有广谱抵抗作用，可抑制病毒内DNA 聚合酶，影响病毒复制，且耐药性、毒副作用低[6]。除调节免疫系统功能外，丙种球蛋白还可减轻病毒对正常组织的侵袭及毒害，对神经细胞有良好保护作用[7]。分析本研究临床统计与评估结果可知，丙种球蛋白、阿昔洛韦联合方案治疗病毒性脑炎临床疗效显著，且治疗安全性良好，由此可见，除抗病毒外，丙种球蛋白治疗亦是缓解患者病情的重要方式。病毒侵入中枢神经系统后，除释放大量毒素引起炎症反应直接损伤脑组织外，还可引起抗原免疫反应，损伤脑血管，进而使脑组织因供血不足而出现损伤加剧，促进病情进展[8]。故本研究进一步围绕炎症反应、免疫、神经功能展开分析，以明确丙种球蛋白、阿昔洛韦联合方案综合治疗效果及相关机制，结果显示，治疗5d 后研究组各血清炎性因子及各项神经损伤标志物、免疫功能指标水平均优于对照组（P＜0.05）。阿昔洛韦静脉滴注后可广泛分布于机体各组织及体液中，其在脑脊液中浓度可达血液中浓度的一半，进而对病毒本身及其代谢产物产生抑制作用，控制炎性因子分泌，进而使机体炎症反应得到一定控制，但不能有效缓解机体存在的病理免疫反应[9]。而丙种球蛋白本身具有天然保护性抗体，可与病毒特异性抗体结合，灭活病毒，且含有大量抗细胞因子，可抑制炎性因子过度释放，同时增强免疫杀伤细胞功能，调节机体免疫，减轻神经细胞免疫性损伤[10]。由此分析，在阿昔洛韦基础上联合应用丙种球蛋白可发挥协同性抗病毒及炎症抑制作用，同时调节机体免疫功能，从多方面减轻神经损伤，进而使治疗效果显著提升。

综上可知，丙种球蛋白、阿昔洛韦联合方案在病毒性脑炎中的综合应用效果显著，可通过抑制炎症反应、调节免疫功能等途径减轻神经损伤，对患者病情控制具有积极作用，且安全性良好，值得临床参考应用。