中国急性脑梗死伴心房颤动病人静脉溶栓有效性和安全性的Meta分析

程 婷，周佩洋，任自敬，张瑞平

随着静脉溶栓治疗的发展，越来越多的脑卒中病人得到了积极的治疗。在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]中，心房颤动不是溶栓禁忌证。但是急性脑梗死合并心房颤动与静脉溶栓的关系尚不清楚。Saposnik等[2]研究发现心房颤动与溶栓后死亡、残疾和出血性并发症的高风险相关。而Frank等[3]研究发现心房颤动对溶栓效果没有明显的影响，心房颤动与非心房颤动相比，静脉溶栓均可获益。Seet等[4]研究发现心房颤动病人在重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗后更容易出现不良的中风结果，中风风险增加主要发生在慢性心房颤动病人中，而不是首次发现心房颤动的病人，随着心房颤动持续时间的延长，病情会加重。可见，关于心房颤动对溶栓预后的影响各研究结果不一致，且这些研究大部分都是针对西方人的研究。然而，心房颤动对溶栓的影响可能会因为种族、地理环境、生活环境等不同。本研究系统评价了心房颤动对脑梗死病人溶栓效果的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 rt-PA静脉溶栓治疗合并心房颤动的急性脑梗死的队列研究。

1.1.2 研究对象 符合静脉溶栓适应证的急性脑梗死病人。

1.1.3 研究分组 根据是否合并心房颤动将病人分为心房颤动组和非心房颤动组。暴露组为合并心房颤动的脑梗死病例，对照组为未合并心房颤动的脑梗死病例。

1.1.4 干预措施 rt-PA在发病时间窗4.5 h以内静脉溶栓。

1.1.5 结局指标 有效性指标：①早期神经功能改善，定义为美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较基线改善≥4分或NIHSS评分0～1分[5]；②90 d良好预后，指90 d时改良Rankin量表(mRS)评分0～1分或0～2分为结局良好。安全性指标：①颅内出血转化，即溶栓治疗后随访头部 CT或磁共振(MRI)发现的脑出血；②症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)[6]，定义为经CT证实的颅内出血，与病人临床症状恶化相关，NIHSS评分增加≥4分或导致死亡；③90 d内死亡。纳入上述1项或多项结局指标的研究。

1.1.6 排除标准 ①重复发表的文献；②未能提供阳性结果和阴性结果例数，联系作者也无法获得有用数据；③无法提取资料的文献、综述等。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)和万方数据库(WanFang Data)，查找关于心房颤动对中国急性脑梗死病人静脉溶栓影响的队列研究，检索时限均为从建库至2020年5月，并追溯纳入研究的参考文献。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整。中文检索词包括“心房颤动、房颤、脑梗死、卒中、血栓溶解疗法、溶栓”，英文检索式为“stroke OR brain ischemia OR brain infarction OR cerebral infarction OR cerebral ischemia” and “tissue plasminogen activator OR thrombolytic therapy OR thrombolysis OR fibrinolytic agents” and “atrial fibrillation”。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由两位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则交由第3方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份、研究时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③病人基本情况，包括年龄、性别、发病到溶栓时间、基线NIHSS评分、阳性有效例数和总例数等；④结局指标及其效应值。采用评估队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评估纳入研究的方法学质量，评价项目包括研究人群选择(4分)、组间可比性(2分)和结果测量(3 分) 3 个部分，8个条目，共9分。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，P≥0.1为无统计学异质性，P<0.1为有统计学异质性，同时采用I2对异质性的大小进行定量分析，分别将I2<25%、25%～50%和>50%视为低、中、高的异质性。当无异质性或异质性较低时，采用固定效应模型进行Meta分析。当异质性较大(I2>50%)时，则首先绘制Galbraith星状图分析其异质性来源，然后采用随机效应模型进行Meta分析。敏感性分析用于调查单个研究对总体风险估计的影响，并通过逐个省略一个研究来进行，若所得研究结论一致则表明Meta分析结果稳定，反之，则不稳定。采用Stata 12.0软件行Begg′s及 Egger′s检验评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检获得相关文献2 546篇，经逐层筛选后，最终纳入33项研究[7-39]，涉及7 524例病人，其中，心房颤动组2 401例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入的研究对象均来自中国，10项研究校正了相关混杂因素，其中，9项研究[9-10，15，26，31，33-35，38]对年龄进行了校正，9项研究[9-10，13，15，26，33-35，38]校正了基线NIHSS评分。纳入研究的基本特征与质量评价结果详见表1。

表1 纳入研究的基本特征与质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 早期神经功能改善 5项研究[7，16-17，28-29]报道了早期神经功能改善情况，各研究间异质性较小(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与早期神经功能改善无关[OR=0.86，95%CI(0.57，1.30)，P=0.47]。详见图2。

2.3.2 90 d良好预后 23项研究报道了90 d良好预后，其中，3项研究[8，25，37]mRS评分以中位数表示而被剔除，其余20项研究间异质性较大(P=0.002，I2=54%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，伴心房颤动的脑梗死病人溶栓后90 d良好预后较无心房颤动者差[OR=0.70，95%CI(0.54，0.92)，P=0.009]。其中，11项研究[7，9-13，16，18，23，29，39]以mRS评分0～1分作为分组界值，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，心房颤动与脑梗死病人溶栓后90 d良好预后无关[OR=0.78，95%CI(0.58，1.04)，P=0.10]，进一步行Galbraith星状图分析发现Sung等[11]的研究与其他研究结果存在明显异质性，排除Sung等[11]的研究后，Meta分析结果显示，心房颤动与脑梗死病人溶栓后90 d良好预后有关[OR=0.69，95%CI(0.53，0.90)，P=0.006]。其余9项研究[14-15，17，19，22，26-27，36，38]以mRS评分 0～2分作为分组界值，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，伴心房颤动的脑梗死病人溶栓后90 d良好预后差于无心房颤动者[OR=0.62，95%CI(0.39，0.99)，P=0.05]。详见图3。

2.3.3 颅内出血转化 28项研究[9-10，12-35，38-39]报道了颅内出血转化，各研究间异质性较小(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果发现，心房颤动与溶栓后颅内出血转化有关[OR=3.33，95%CI(2.91，3.80)，P<0.000 01]。进一步行敏感性分析，结果显示在移除任何纳入的研究后，颅内出血转化没有明显变化。详见图4。

图4 校正前两组颅内出血转化的Meta分析森林图

2.3.4 症状性颅内出血 24项研究[7-13，15-16，19-20，23-31，34，36-37，39]报道了症状性颅内出血，各研究间异质性较小(P=0.84，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与溶栓后症状性颅内出血有关[OR=2.61，95%CI(1.95，3.48)，P<0.000 01]。详见图5。由于6项研究[8，23-25，34，37]未对症状性颅内出血进行定义，排除此6项研究后的敏感性分析显示，心房颤动和溶栓后症状性颅内出血仍有关[OR=2.70，95%CI(1.93，3.77)，P<0.001]。

图5 校正前两组症状性颅内出血的Meta分析森林图

2.3.5 90 d内死亡 20项研究[7-16，19，21-26，29，37，39]报道了90 d内死亡，各研究间异质性较小(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与溶栓后90 d内死亡有关[OR=2.04，95%CI(1.53，2.72)，P<0.000 01]。进一步行敏感性分析显示，在移除任何纳入的研究后，90 d内死亡没有明显变化。详见图6。

图6 校正前两组90 d内死亡的Meta分析森林图

2.3.6 调整混杂因素后的分析 ①90 d良好预后：5项研究[9，13，15，26，38]对90 d良好预后进行了校正混杂因素，各研究间异质性较小(P=0.81，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与溶栓后90 d良好预后无关[OR=0.97，95%CI(0.93，1.02)，P=0.23]。详见图7。②颅内出血转化：7项研究[9-10，26，31，33-35]对颅内出血转化进行了校正混杂因素，各研究间异质性较小(P=0.62，I2 =0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与溶栓后颅内出血转化有关[OR=2.63，95%CI(2.16，3.21)，P<0.000 01]。详见图8。③90 d内死亡：4项研究[9-10，15，26]对90 d内死亡进行了校正混杂因素，各研究间异质性较小(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，心房颤动与溶栓后90 d内死亡无关[OR=1.65，95%CI(0.92，2.98)，P=0.09]。详见图9。

图7 校正后两组90 d良好预后的Meta分析森林图

图8 校正后两组颅内出血转化的Meta分析森林图

图9 校正后两组90 d内死亡的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚评价 对以上结局所纳入的研究进行了Begg′s漏斗图分析，漏斗图均未见明显不对称。进一步行Begg′s及Egger′s统计检验分析，结果分别为：早期神经功能改善为0.221、0.293，90 d良好预后为0.871、0.923，颅内出血转化为0.828、0.498，症状性颅内出血为0.472、0.533，90 d内死亡为0.456、0.709。上述检验结果P均>0.05，说明本Meta分析存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨 论

本研究结果表明，即使在最初的未经调整的分析中，心房颤动病人90 d良好预后和死亡率增加，但在对潜在混杂因素进行调整后，这种关联并不持续。在未经校正的分析中，与无心房颤动病人相比，心房颤动会降低急性脑梗死病人溶栓后90 d良好预后率，但不影响早期神经功能改善。心房颤动会增加溶栓后颅内出血转化风险、症状性颅内出血风险和溶栓后死亡风险。在调整相关混杂因素后的分析中，心房颤动仍会增加溶栓后颅内出血转化风险，但与90 d良好预后和90 d内死亡率无关。因此，在考虑潜在混杂因素的调整中，有心房颤动病史和无心房颤动病史的病人似乎具有可比的安全性和疗效结果。

心房颤动对脑梗死后静脉溶栓疗效的影响尚不明确，可能包括以下几个方面：①混杂因素的影响。心房颤动病人通常年龄更大，入院时脑卒中更严重，年龄和脑卒中严重程度是预后的两个主要预测因素，心房颤动不是一个独立的预测死亡或不良结局的指标[40]。在调整基线NIHSS评分和年龄后，心房颤动对90 d的mRS评分无影响[3]。②心房颤动类型的影响。与阵发性心房颤动病人相比，永久性心房颤动病人脑卒中复发的风险和死亡率更高[41]。有慢性心房颤动的病人比没有心房颤动的病人有更坏的脑卒中结果，而且心房颤动持续时间较长的病人发生更坏结果的风险更大，风险增加主要发生在慢性心房颤动病人中，而不是首次发现心房颤动的病人，心房颤动的长期性可能会影响血凝块特征及其对rt-PA治疗的抵抗力[4]。③脑卒中严重程度的影响。Sung等[11]发现脑卒中严重程度改变了心房颤动对静脉溶栓治疗结果的影响，在重度脑卒中(NIHSS评分>10分)病人中，心房颤动病人经静脉内rt-PA治疗后90 d功能状态优于非心房颤动病人，而在轻度脑卒中病人中，心房颤动病人和非心房颤动病人的预后差异无统计学意义。重度脑卒中心房颤动病人的较好结果可能是由于对心源性脑卒中的溶栓更倾向于再通。而钟思敏等[37]认为伴发心房颤动的急性脑梗死症状轻的病人(NIHSS评分≤10分)应用阿替普酶静脉溶栓治疗有效，症状重的病人(NIHSS评分>10分)溶栓获益不明显。④溶栓时机的影响：减少rt-PA治疗后继发性出血的方法是早期溶栓。研究表明急性缺血性脑卒中合并心房颤动病人发病3.0 h内行静脉溶栓治疗并未增加出血性转化发生风险，而发病3.0～4.5 h行静脉溶栓治疗则出血转化风险增加[19，25]。⑤心房颤动血栓危险度的影响。心房颤动病人CHA2DS2-VASc评分往往高于非心房颤动病人。在低风险组中，心房颤动病人和非心房颤动病人的预后差异无统计学意义，相比之下，高风险组病人预后较差，这可能与较高的全身炎症状态、较差的内皮功能、较高的心内血栓形成发生率和较高的近端动脉闭塞发生率有关[39]。⑥再通率的影响。早期和完全再通是脑卒中溶栓后3个月良好预后的有效指标。Zhang等[7]发现心房颤动组的再通率高于非心房颤动组，娄一萍等[15]发现心房颤动会增加严重低灌注区的再灌注而改善病人临床结局。

心房颤动增加溶栓后脑出血的风险机制可能为：①心房颤动引起的心源性脑梗死起病急骤，在短时间内大脑无法建立充足的侧支代偿，并且脑组织缺乏缺血预适应过程，因此，缺血脑组织坏死迅速完全，一部分病人会有自发的再通复流，血液会从坏死的脑组织中流出，形成脑出血[16]。②与非心房颤动病人相比，心房颤动病人更有可能有较大的陈旧血栓，陈旧血栓和大血栓可能比新血栓和小血栓更能抵抗血栓溶解，增加出血风险[42]。③心房颤动病人发生急性缺血性脑卒中时，脑循环内存在血流动力学紊乱，低灌注区更大，导致更大的梗死体积和更严重的出血转化[2]。

本研究纳入的研究对象都是中国人，在一定程度上减少了混杂偏倚；其次，本研究分析了调整混杂因素后心房颤动对脑卒中溶栓结局的影响，减少了混杂因素对结局的影响；并且应用漏斗图检测了发表偏倚，这在一定程度上增加了结果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：①纳入的研究均为观察性研究，且大部分为单中心、回顾性研究，可能影响Meta分析的质量。②纳入的研究对脑出血和死亡的评估时间点不完全一致，各研究间存在一定的异质性。③未研究心房颤动类型与脑卒中溶栓的关系，不同心房颤动类型可能溶栓效果不同。④校正混杂因素的文献较少，可能对分析结果产生影响。

4 小 结

本研究结果显示，在未校正混杂因素前，与非心房颤动病人相比，心房颤动病人在接受rt-PA静脉溶栓治疗后发生颅内出血转化、症状性颅内出血和死亡的风险增高，90 d良好预后的比例降低。在校正混杂因素后，心房颤动与90 d良好预后和90 d内死亡无关。因此，在考虑潜在混杂因素的调整中，有心房颤动病史和无心房颤动病史的病人似乎具有可比性的安全性和疗效结果。在最新可获得的观察数据表明，心房颤动病史似乎与不良预后的高风险无关。但受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量、前瞻性研究加以验证。