B型脑钠肽的自然对数与左心室舒张早期流速峰值和晚期流速峰值之比的乘积对冠心病与冠状动脉病变程度的评估价值

盖丽 杨玉春 木胡牙提 刘志强 何鹏义 包针

冠状动脉粥样硬化是一种多因素疾病，在整个疾病进程中涉及多种危险因素的相互作用，从遗传易感性到多种病理生理途径，从亚临床动脉粥样硬化最终过渡到冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）。愈来愈多研究证实，冠心病存在舒张功能障碍，在心肌缺血过程中，节段性室壁运动异常在冠状动脉血流减少后较早出现，舒张功能障碍是心肌缺血的早期表现和敏感指标［1-2］。许多导致动脉粥样硬化的危险因素可致冠状动脉病变进展或是通过直接作用（如高血压病和年龄相关性血管硬化）引起心肌顺应性改变而导致左心室舒张功能障碍［1］。已有多种假说表明，冠状动脉粥样硬化可通过循环炎症、能量代谢、钙离子调节失衡等机制导致舒张功能异常［3-4］。而Unagami等［5］对血液透析患者的研究发现，舒张性心功能不全（采用纽约心脏病协会心功能分级标准）的级别越高，动脉粥样硬化和大动脉钙化积分越重。而冠状动脉粥样硬化与左心室舒张功能是否独立相关尚未有研究证实。本研究用舒张功能评价常用指标，将B型脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的自然对数转换（lnBNP）与左心室舒张早期流速峰值（E）和晚期流速峰值（A）之比（mitral E/A ratio，E/A）的乘积作为一个新的参数，探讨其用于筛查冠心病及评估冠状动脉病变严重程度的价值。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

回顾性连续收集2018年10月至2019年10月新疆医科大学第一附属医院有胸闷、胸痛等类似心绞痛症状及既往有冠心病病史的患者741例。所有患者均行冠状动脉造影，将造影提示左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉或其主要分支血管直径狭窄≥50%诊断为冠心病者设为冠心病组（561例），造影结果提示为正常或血管直径狭窄＜50%的患者设为对照组（180例）。排除标准：（1）左心室射血分数＜50%、急性心肌梗死、肺源性心脏病、心房颤动、中至重度心脏瓣膜病；（2）心肌疾病，包括肥厚型心肌病、限制型心肌病及扩张型心肌病；（3）严重肝、肾功能不全；（4）代谢性异常疾病，如贫血及甲状腺功能亢进等。所有患者均签署知情同意书。

1. 2 方法

1. 2. 1 心导管检查及冠状动脉造影 经桡动脉或股动脉入径行冠状动脉造影，选择最佳造影体位。冠状动脉狭窄的严重程度由专业医师采用Gensini评分定量测定：（1）冠状动脉狭窄程度为0～25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99% 和 100%分别记1分、2分、4分、8分、16分、32分；（2）狭窄部位赋系数为左主干×5，左前降支近段、左回旋支近段×2.5；左前降支中段×1.5，左前降支远段、左回旋支远段，右冠状动脉的近段、中段、远段，及第1、2对角支和左心室后支均×1；其余血管×0.5；（3）Gensini积分=冠状动脉狭窄程度与狭窄部位乘积的总和。

1. 2. 2 超声心动图检查 采用PHILIPS iE33全数字彩色超声诊断仪，2.5～3.3 MHz超声探头进行超声心动图检查测定左心房内径（left atrial diameter，LAD）、左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）。多普勒超声心动图检查：在清晰心尖四腔切面下转行脉冲多普勒超声获得二尖瓣口血流图，取样容积置于二尖瓣瓣尖水平以测定E/A。

1. 2. 3 血样检测 所有患者血标本均为行冠状动脉造影术前一日早上7：00－8：00，于空腹状态下从外周静脉抽取，送至本院检验科，采取放射免疫分析法测定BNP水平。

1. 3 统计学分析

采用SPSS 25.0进行数据统计分析。正态分布计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验；变量间相关性采用Spearman相关分析，单因素分析有差异的指标进行logistic多因素回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者一般临床资料比较

两组患者性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、纤维蛋白原、D-二聚体、血肌酐、身体质量指数、白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素、估算的肾小球滤过率、LAD、左心室射血分数和LVEDD比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。冠心病组患者BNP［42.43（22.99，84.18）ng/L比15.20（10.00，26.76）ng/L，P＜0.001］、E/A［0.88（0.76，1.24）比0.75（0.67，0.89），P＜0.001］明显高于对照组，而三酰甘油［1.39（1.08，1.91）mmol/L比1.63（1.07，2.33）mmol/L，P=0.015］、血红蛋白［140.00（129.50，149.00）g/L比143.00（132.25，153.00）g/L，P=0.002］明显低于对照组，差异均有统计学意义；且两组患者民族分布差异有统计学意义（P=0.019，表1）。

表1 两组患者一般临床资料比较

2. 2 冠心病影响因素的logistic回归分析（表2）

表2 冠心病影响因素的logistic回归分析

logistic单因素回归分析显示，民族、BNP、E/A、三酰甘油、血红蛋白、lnBNP×E/A与冠心病相关，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。校正了年龄、吸烟、民族、糖尿病、三酰甘油等影响因素后，logistic多因素回归分析显示，lnBNP×E/A与冠心病独立相关（OR2.961，95%CI1.744～5.025，P＜0.001），差异有统计学意义。

2. 3 冠心病患者Gensini评分与影响因素的相关性分析（表3）

表3 Gensini评分与影响因素的Spearman相关性分析结果

冠状动脉病变严重程度采用Gensini评分定量测定，结果显示：Gensini评分与lnBNP×E/A（r=0.559，P＜0.001）、BNP（r=0.253，P＜0.001）、E/A（r=0.361，P＜0.001）存在显著正相关，与糖尿病存在显著负相关（r=-0.110，P=0.009）。

2. 4 受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析

以BNP及冠心病与否绘制的ROC曲线显示，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.766（95%CI0.727～0.805，P＜0.001）；当BNP＞23.78时，患者可能存在冠心病（敏感度为73.8%，特异度为72.8%）。以E/A及冠心病与否绘制的ROC曲线显示，AUC为0.690（95%CI0.645～0.735，P＜0.001）；当E/A＞0.755时，患者可能存在冠心病（敏感度为76.5%，特异度为54.4%）。以lnBNP×E/A及冠心病与否绘制的ROC曲线显示，AUC为0.823（95%CI0.783～0.863，P＜0.001）；当lnBNP×E/A＞2.473时，患者可能存在冠心病（敏感度为87.7%，特异度为66.7%），见图1。

图1 受试者工作特征曲线

3 讨论

冠心病是最常见的缺血性心血管疾病。冠心病诊断的金标准为冠状动脉造影检查，其能准确地反映冠状动脉病变程度及犯罪血管。治疗冠心病常用手段为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），疗效显著。2017年我国大陆地区行PCI的冠心病患者数较2016年增长约13%，但PCI术并未改善患者的远期死亡率，其主要死因为心力衰竭［6］。近年来，多项研究证实冠心病患者多存在舒张功能障碍，通过评价舒张功能可以间接反映冠状动脉病变程度［1，7］。因此临床对冠心病患者舒张功能障碍的评估高度重视。冠状动脉造影为有创检查，且费用较高；而冠状动脉CT血管造影因多数患者过敏体质、肝肾功能障碍存在一定风险。因此，临床实践及筛查冠心病有一定困难。探寻简单、易行，可用于筛查冠心病及判断冠状动脉病变程度的检测方法，有一定临床价值。舒张功能障碍表现为左心室舒张功能、恢复力、肌细胞张力和心房功能受损，最终导致左心室充盈压力增加［8］。评估舒张功能不全常用的方法有实验室检测、超声心动图、心脏磁共振成像及心导管检查等。众所周知，E/A与BNP均为评估左心室充盈压的临床手段。一项研究表明，BNP的自然对数与E/A的乘积可能是筛查左心室充盈压的一个简单参数，其与美国超声心动图学会、欧洲心血管影像协会指南推荐以预测肺动脉毛细血管楔压增加的算法相似［9］。故本研究拟通过舒张功能与冠状动脉病变之间的相关性，探究lnBNP×E/A是否可用于筛查冠心病及评估冠状动脉病变的严重程度。

BNP是一种循环性激素，主要从心室释放以应对增加的拉伸或室壁张力。多项研究表明，在整个冠状动脉疾病谱中，BNP水平都很高，与缺血性疾病的临床表现或血管造影的严重程度相当，即使心肌尚未发生坏死，BNP也可能反映缺血损伤的大小或严重程度［10-12］。有研究通过冠状动脉CT的Leaman评分对动脉粥样硬化负荷进行量化，结果显示动脉粥样硬化负荷增加是BNP水平增高的独立预测因子［13］。这与本研究结果相一致，冠心病组BNP明显高于对照组（P＜0.05），Gensini评分与BNP也呈独立正相关（r=0.253，P＜0.001）。目前，多项研究推荐使用E/A来评估舒张功能，但应该根据患者的年龄和临床因素来解释，以描述舒张功能并指导患者的管理［14-16］。舒张功能不全时常有E峰降低，A峰增高，E/A比值降低。但E/A与年龄、心率、心肌松弛度等相关，年龄越大，E/A小于1的比例越多，故E/A评价左心室舒张功能相关性良好，但特异度不高，无论大于1或是小于1均存在假阴性和假阳性结果，临床上常需结合其他参数综合考虑［14］。另外，E峰和A峰都依赖于心率和传导系统疾病，心动过速、房室传导阻滞和左束支传导阻滞可导致E波和A波融合，舒张期评估不明确［8］。而急性心肌梗死与心力衰竭常伴随心率增快及心律紊乱相关因素，故本研究排除了急性心肌梗死与左心室射血分数＜50%的患者。本研究中单因素分析显示Gensini评分与E/A存在显著相关。但在校正了年龄、吸烟、民族、三酰甘油等一般临床因素后，logistic多因素分析显示E/A、BNP与冠心病无独立相关性，这可能说明冠心病患者舒张功能异常是多种因素共同作用的结果，引起临床前舒张功能不全的机制尚不清楚。但与年龄、心肌质量和成分、细胞内肌联蛋白或微管结构的变化、细胞外胶原含量、神经激素单体活性和氧化应激的关系已有相关研究报道［17］。冠心病患者出现舒张功能异常可能与这些机制有关。另外，众所周知，糖尿病是冠心病的独立危险因素，本研究得出Gensini评分与糖尿病存在显著负相关（r=-0.110，P=0.009），考虑糖尿病为常见的慢性疾病，病程长短不一，且糖尿病患者样本量较小，有一定局限性。本研究采用评估舒张功能常用的两个指标构建了一个组合性参数，用于筛查冠心病及评估冠状动脉病变程度。冠心病患者常用的临床危险因素指标与Gensini评分的相关性分析显示，lnBNP×E/A与冠心病独立相关，lnBNP×E/A与Gensini评分显著正相关。另外，ROC曲线提示，当lnBNP×E/A＞2.473时，患者可能存在冠心病（敏感度为87.7%，特异度为66.7%），与E/A或BNP相比，其灵敏度及特异度较高。临床医师可以考虑对疑似冠心病患者使用lnBNP×E/A评估冠状动脉粥样硬化及其病变程度作为易行的筛查与评估指标，使用便捷，也可用于评估心脏舒张功能。本研究的局限性：由于本研究为横断面研究，无法证实lnBNP×E/A与冠心病的因果关系；冠心病组患者已经给予相应的降压、降糖、调脂等治疗，因此对分析高血压病、血糖、血脂水平与冠状动脉病变的关系可能有一定影响。但本研究结论可靠，为进一步分析性研究（病例对照研究、队列研究等）和试验性研究（随机对照试验）打下了基础。

综上所述，lnBNP×E/A作为舒张功能常用评价指标所衍生出的一个新参数，对于筛查冠心病及评估冠状动脉病变严重程度有一定的参考价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突