吡柔比星联合化疗治疗老年恶性淋巴瘤效果分析

韩春生 伍学强

作者单位：1 郑州市第一人民医院肿瘤血液科，河南 郑州 450000

2 北京航天总医院肿瘤科，北京 100076

淋巴瘤为恶性血液淋巴系统肿瘤[1]，包含霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL发病率约占所有淋巴瘤的90%[2]。淋巴瘤是一组异质性的肿瘤疾病，可发生于淋巴结及胃肠、骨等任何部位，可有淋巴结肿大、发热、盗汗、消瘦等表现。淋巴瘤可发生于任何年龄，随着年龄增长，老年人免疫功能逐渐减退，可能更易患病。目前单克隆抗体、靶向药物和免疫治疗等新治疗手段能显著提高淋巴瘤的疗效，但对同时合并心脑血管基础疾病的患者治疗耐受度较低。对于经济压力大的老年淋巴瘤患者，利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）方案仍是标准治疗方案。一项探讨心血管疾病对淋巴瘤治疗影响的研究显示，淋巴瘤的原发部位、分期及治疗过程中是否发生心血管毒性是淋巴瘤患者死于心血管疾病的独立影响因素[3]。既往临床多采用含多柔比星的化疗方案治疗淋巴瘤，其副作用主要表现为心脏毒性及消化道不良反应，老年患者更是难以耐受。本研究主要探讨吡柔比星联合化疗治疗老年恶性淋巴瘤的疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择我院2018年1月～2019年12月收治的86 例老年恶性淋巴瘤患者作为研究对象，纳入标准：①符合恶性淋巴瘤诊断标准[4]；②年龄>60 岁；③自愿加入本研究且治疗依从性好。排除标准：①存在多柔比星、吡柔比星等药物过敏史者；②存在化疗禁忌证者；③中途退出者。按随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各43 例。对照组中男25 例，女18 例，年龄62～79 岁，中位年龄69岁，病程6 个月～4年，平均(2.06±0.35)年；研究组中男24 例，女19 例，年龄61～78 岁，中位年龄71岁，病程7 个月～4年，平均（2.09±0.34）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法研究组采用含吡柔比星方案化疗：第1天静脉滴注50mg/m2吡柔比星(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20045982)、1.4mg/m2长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)、750mg/m2环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084627)；第1～5 天，口服100mg 醋酸泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)。针对CD20+患者化疗前1 天联合应用利妥昔单抗，剂量为375mg/m2，每3 周1 次。对照组采用含多柔比星化疗方案：第1 天静脉滴注多柔比星，剂量为25mg/m2。长春新碱、环磷酰胺、醋酸泼尼松用法同研究组。两组患者均连续治疗5d为1 个疗程，21d 为1 个周期，连续治疗4 个周期。

1.3 观察指标对比两组患者治疗前后的白细胞计数、血小板计数水平(采用全自动血液分析仪检测)、治疗总有效率及治疗期间的并发症发生率，疗效评估标准采用2014年修订的Lugano 标准[5]，分为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）、稳定（Stable disease，SD）和进展（Progre ssive disease，PD）；总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0 软件对所得数据进行分析，计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后白细胞计数、血小板计数水平对比治疗前，两组患者白细胞计数、血小板计数水平对比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组患者白细胞计数、血小板计数水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后白细胞计数、血小板计数水平对比(±s，×109/L)

表1 两组患者治疗前后白细胞计数、血小板计数水平对比(±s，×109/L)

组别例数白细胞计数血小板计数治疗前治疗后治疗前治疗后对照组43 3.76±0.10 1.97±0.64 93.24±2.07 54.26±3.47研究组43 3.72±0.08 3.58±0.94 93.26±2.04 92.22±3.75 t 0.1589.4260.1459.812 P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 两组患者治疗总有效率对比研究组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗总有效率对比（n）

2.3 两组患者治疗期间并发症发生率对比 治疗期间，研究组1 例发生重度粒细胞缺乏症，对照组4 例发生重度粒细胞缺乏症、2 例发生肺部感染、2 例发生重度贫血，研究组并发症发生率(2.33%)显著低于对照组(18.60%)，差异具有统计学意义(χ2=9.314，P<0.05)。两组患者脱发常见，未出现严重的心脏和肾脏毒性，未发生化疗相关性死亡。

3 讨论

近年来，随着工业化推进及人类生活方式的改变，罹患淋巴瘤的人数及疾病致死率逐年增加。中国人口老龄化问题逐渐凸显，老年人成为淋巴瘤的高发人群。相关资料显示[6]超过半数的初发NHL患者发病年龄在60 岁以上。年龄是影响淋巴瘤预后的重要因素[7]，有研究发现[8，9]老年患者侵袭性NHL 发生率较高，发病率随老年患者年龄增加而增加，且高龄患者生存期更短，生活质量更差。相较于年轻患者，老年淋巴瘤患者异质性较大,许多患者不能耐受标准剂量或减量化疗,甚至部分患者只能对症支持治疗以减轻痛苦，严重影响疗效，究其原因主要在于老年患者年龄大、身体状态差、罹患心脑血管疾病等老年常见基础病。

随着科技发展，越来越多的新药被尝试用于治疗淋巴瘤。淋巴瘤治疗的手段也逐渐由单一依赖化疗向免疫治疗、靶向治疗等个体化、综合治疗手段迈进。但是临床实践证明化疗在淋巴瘤治疗中仍占有重要地位。有研究显示R-CHOP 方案治疗漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性淋巴瘤疗效优于CHOP 方案[10，11]。利妥昔单抗联合常规化疗被多项专家共识及临床指南推荐为治疗侵袭性淋巴瘤的一线选择。在应用CHOP 方案治疗淋巴瘤的实践中临床医师发现由于多柔比星心脏毒性的干扰使得许多患者正常的治疗周期不能得到保障，所以CHOP 方案中的多柔比星逐渐被吡柔比星、脂质体阿霉素等低心脏毒性的蒽环类药物所取代。吡柔比星是阿霉素的异构体，属于半合成蒽环类药物，其主要通过干扰DNA、mRNA 合成，发挥抗癌作用，广泛应用于淋巴瘤、急性白血病的治疗。相关药代动力学显示吡柔比星与多柔比星相比，其在体内代谢、排泄方面均有显著优势，而且吸收后心脏组织浓度分布较低，心脏毒性较低。所以更适用于心功能较差的老年NHL 患者。

本研究对两组老年恶性淋巴瘤患者分别采用吡柔比星及多柔比星化疗，结果显示对血细胞的影响程度、总有效率、并发症发生率方面，吡柔比星较多柔比星均显示出明显优势。对比两组试验数据发现：治疗前两组患者白细胞计数、血小板计数水平对比差异均无统计学意义，治疗后研究组患者白细胞计数、血小板计数、治疗总有效率均显著高于对照组。此外吡柔比星组患者并发症发生率(2.33%)显著低于对照组(18.60%)，与国内相关研究报道中得出的吡柔比星效果优于多柔比星结论基本一致[12]。相较于多柔比星，吡柔比星的毒副作用也较低，在治疗过程中仅会引起患者白细胞及血小板轻度减少，老年患者基本可耐受。而且相关研究也证实吡柔比星与同类的阿霉素(多柔比星)、表阿霉素比较，其在治疗乳腺癌等实体肿瘤及恶性血液病中无论疗效还是毒副作用方面均具有明显优势[13,14]。

老年淋巴瘤患者整体疗效及总生存期均比年轻患者要差，分析原因可能由于老年患者年龄、体质、耐受度等多种因素影响使得化疗药物应用强度受到限制。所以对免疫力低下且合并多种基础疾病的老年淋巴瘤患者，在保证医疗安全的前提下，为追求更好的疗效，选择合适的化疗药物至关重要。一项关于初治老年侵袭性淋巴瘤分层治疗的研究[15]显示，选择一线治疗组合的前提是必须考虑患者身体状况、重要脏器功能、基础疾病等因素。随着人口老龄化问题的日益突出，有必要深入开展针对老年淋巴瘤的临床研究，以进一步提高老年淋巴瘤患者的疗效。有研究[16～18]探讨在R-CHOP 治疗高危、难治侵袭性淋巴瘤基础上通过联合BTK 抑制剂伊布替尼、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、抗血管生成药物来那度胺等新药的R-CHOP+X 方案是否可以使患者获益，结果显示这些新药的加入未能显著提高疗效。目前一些BTK 抑制剂、PI3K 抑制剂、HDAC 抑制剂、CD20 偶联剂、去甲基化药物及免疫治疗复发难治淋巴瘤的临床研究正在进行，PD-1单抗、CAR-T 等新的治疗手段在某些淋巴瘤治疗中初显疗效，但经典的R-CHOP 方案仍被多个指南推荐为一线选择。

综上所述，吡柔比星联合化疗可适用于治疗老年恶性淋巴瘤，且并发症发生率较低，提示吡柔比星在淋巴瘤治疗中有广泛的应用空间。