睾酮替代治疗对迟发性性腺功能减退症患者下尿路症状影响的Meta分析

薛 耀，张 奥，郭 强，郝 川，兰晓煦

(1.山西医科大学研究生院，山西太原 030000；2.山西医科大学第二医院泌尿外科，山西太原 030000)

迟发性性腺功能减退症(late-onset hypogonadism，LOH)是一种与年龄增长密切相关的临床与生物化学综合征，主要为老年男性血清睾酮水平降至年轻健康成年男性正常睾酮参考范围值以下，睾酮水平下降会引起体能减退、性功能障碍与心理障碍等表现，使患者生活质量受到影响，严重者出现多器官损伤[1]。尽管睾酮替代疗法(testosterone replacement therapy，TRT)已被证明可有效缓解睾酮缺乏引起的相关症状，但仍未得到广泛认可而应用于临床。理论上TRT可能增加前列腺体积(prostate volume，PV)、促进良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的发展、加剧下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)以及影响血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)的水平[2]，但临床上TRT对下尿路症状的影响尚不明确，因此我们就现有随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)文献进行研究，评估其安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索运用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、万方数据库，筛选自建库至2020年8月关于TRT对LOH患者下尿路症状影响的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)并辅以手工检索法，排除不合格的文献。中文关键词：“睾酮”“迟发性性腺功能减退症”“下尿路症状”“前列腺特异性抗原”“前列腺体积”“最大尿流率”“随机对照实验”；英文关键词：“Testosterone”“late-onset hypogonadism”“lower urinary tract symptoms”“prostate-specific antigen”“prostate volume”“maximum flow rate”“randomized controlled trial”。

1.2 纳入与排除标准文献纳入标准：①研究类型：RCT，限中、英文。②研究对象：睾酮替代治疗迟发性性腺功能减退症患者。③干预措施：试验组为睾酮替代治疗组、对照组即安慰剂组。在本Meta分析中，为减少研究时间长短对结果的干扰，将根据治疗时间进行亚组分析：治疗12～36个月者为长期组，6～≤12月者中期组，≤6个月者为短期组。④至少报告一个结局指标：国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score，IPSS)、前列腺体积(prostate volume，PV)、最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)。

排除标准：①非RCT；②重复发表；③文献数据不完整或无法提取；④综述、个案报道、书信、会议论文。

1.3 资料提取与文献质量评估由2名评价员根据纳入和排除标准独立筛选文献，而后交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第三方裁定。随机对照试验使用Cochrane 偏倚风险评估工具进行评估(图1)。

图1 纳入研究偏倚评估合并风险

1.4 统计学分析运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析，对连续型变量资料采用MD或SMD及95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，若I2<50%，则纳入研究的异质性小，采用固定效应模型进行合并；若I2≥50%，则纳入的研究异质性大，分析异质性产生的原因，并考察单项研究对总合并效应量的影响，排除影响较大的研究。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献及质量评价检索出文献1 243篇，筛选标题和摘要确定了25篇文献。阅读全文并严格按照纳入和排除标准，最终纳入19篇文献[3-21]，均为RCT，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2Meta分析结果

2.2.1IPSS评分 16篇文献[3-17,21]报告了IPSS的评分数据，异质性检验示I2=23%，采用固定效应模型，结果显示短期与长期的睾酮替代组与对照组(安慰剂组)相比，IPSS评分差异无统计学意义(MD=-0.27，95%CI：-0.59～0.04，P=0.09)(图2)。

图2 睾酮替代组与对照组IPSS评分比较的Meta分析

2.2.2PV 8篇文献[6-7,9-10,18-21]报道了PV的数据，各研究间随访时间跨度较大，根据随访时间分亚组行Meta分析，异质性检验I2=0%，采用固定效应模型，结果显示与安慰剂组相比，短期TRT治疗前列腺的体积增大(MD=2.48，95%CI：1.32～3.65，P<0.05)，中期及长期TRT治疗前列腺的体积差异无统计学差异(P>0.05，图3)。

图3 睾酮替代组与对照组前列腺体积比较的Meta分析

2.2.3Qmax2篇文献[9,12]报道了Qmax的数据，异质性检验I2=75%，采用随机效应模型，两组Qmax的差异无统计学意义(MD=-0.16，95%CI：-2.27～1.95，P=0.88)(图4)。

图4 睾酮替代组与对照组最大尿流率比较的Meta分析

2.2.4PSA 17篇文献[3-4,6-20]提供了PSA的数据，因各研究随访时间跨度较大，根据随访时间不同分亚组进行Meta分析，异质性检验I2=67%，采用随机效应模型，短期、中期及长期TRT组与安慰剂组对LOH患者PSA影响无统计学差异(图5)。

图5 睾酮替代组与对照组PSA水平比较的Meta分析

3 讨 论

随着全社会人口老龄化进程的加快，LOH作为影响中老年男性健康和生活质量的重要疾病之一，近年来引起男科医师的广泛关注。研究表明男性从40岁开始出现总血清睾丸激素水平下降，到70岁时30%的男性符合LOH的诊断标准[22-23]。前列腺增生和前列腺癌发展依赖于雄激素，TRT是否会增加前列腺癌或BPH风险，尚无最终定论[24-27]，因此有必要进行荟萃分析。

本研究纳入19篇RCT，共2 479例患者。Meta分析结果示短期TRT会增加PV及降低Qmax，但TRT不会加重下尿路症状。传统观念认为，TRT会增加PV、IPSS，进而加重LUTS。但是，TAN等[21]研究表明，随着年龄的增长，血清睾酮水平降低与血清雌二醇水平升高才是增加前列腺体积、加重LUTS的重要因素，这显然和前列腺增生依赖雄激素的理论不完全相符。雄激素的饱和模型理论认为每个细胞上雄激素受体结合位点有限，它与双氢睾酮结合存在高度特异性，随着睾酮浓度的增加，刺激前列腺的生长，当达到睾酮受体平台期或睾酮浓度超过该平台期时前列腺体积几乎不变。本Meta结果显示短期内前列腺体积增加，而中、长期前列腺体积未见变化可通过该理论解释。另外，前列腺组织具有较差的通透性以及独特的微环境，这也可能是主要的一个原因[28]。纳入的研究发现TRT并未恶化LUTS，部分还改善了LUTS，可能与睾酮恢复α1肾上腺素能受体功能、促进5型磷酸二酯酶活性提高cGMP 水平、增加内皮素、Rho激酶活性及神经型一氧化氮合酶的表达扩张血管等因素共同降低尿道平滑肌张力和改善膀胱、尿道供血有关[29-35]。另一些研究发现，TRT疗法还可通过增加膀胱容量和顺应性，并降低LOH男性最大流量时的逼尿肌压力来改善下尿功能[34-35]。

另外，Meta分析结果表明睾丸替代治疗并未促进PSA升高，进而增加前列腺癌的风险。睾丸激素可能促进前列腺癌发生与发展，然而有研究表明睾酮替代治疗并未对前列腺组织内的雄激素水平和细胞功能造成影响，生理水平的睾酮激素变化对前列腺癌的影响很小，而低睾酮激素水平才与前列腺癌的高风险相关[36]，对于进展期前列腺癌，血清睾酮的正常水平对前列腺癌则有保护作用[36-39]。也就是说只有在饱和浓度以下，睾酮浓度越高，前列腺或前列腺癌生长就越快，达到雄激素受体上限，即使睾酮水平再高，也无法与受体结合发挥作用。

本研究存在一定的局限性，首先对于LOH患者是否合并其他疾病(前列腺炎、膀胱功能障碍)等可能影响IPSS水平变化的因素未进行研究。对于给药方式、剂量的限定及睾丸激素水平的测量方法未进行严格规范可能存在潜在的异质性。另外，长时间随访的研究数目较少，因此对于患者远期下尿路症状及PSA的影响有限，仍需长期的随访。

综上所述，短期TRT可能会增加前列腺体积，但对IPSS、最大尿流率及PSA水平无明显影响。