术前全身免疫炎症指数与纤维蛋白原联合评分对上尿路上皮癌患者预后生存的评估价值

朱安利，胡可义，陈仁富，孙晓磊，彭云鹏，王军起

(1.徐州医科大学研究生学院，江苏徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院泌尿外科，江苏徐州 221000)

上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是起源于肾盂或输尿管的恶性肿瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。由于其高度侵袭性的临床和生物学特性，大约60%的UTUC患者在就诊时已经侵犯肌层，而膀胱癌患者所占比例仅15%[2]。根治性肾输尿管切除术联合膀胱袖状切除(radical nephroureterectomy，RNU)是治疗UTUC的金标准，但仍存在术后复发率较高且预后较差的问题[3-4]。因此，寻找简便易得的预后指标用于评估UTUC患者的预后显得尤为重要。近年来，研究显示炎性反应和凝血纤溶系统在肿瘤的发生发展中发挥着极为重要的作用，其与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关[5-6]。全身免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒细胞、血小板、淋巴细胞3种炎症及免疫细胞计数构成的一种新型预后预测指标。既往有研究报告，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)的升高与某些类型的肿瘤进展相关，并且是预测淋巴结转移的有效指标[7]。然而，术前SII联合FIB评分能否预测UTUC患者术后的预后目前尚无报道。因此本研究拟探讨术前SII联合FIB评分对 UTUC患者预后的评估价值，为该类患者预后的评估提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析自2014年1月至2018年12月在徐州医科大学附属医院接受手术治疗的 138 例UTUC的患者的临床资料。纳入标准：①手术方式均为腹腔镜下肾输尿管根治性切除术；②术后经病理确诊为UTUC的患者；③患者均未接受术前辅助化疗、放疗或其他抗肿瘤治疗。排除标准：①随访资料及术前血常规及凝血功能资料不全；②术前3个月接受抗凝治疗，有出血征象或者合并血液系统疾病者；③合并全身感染或者自身免疫性疾病者；④合并严重的心肺肝肾功能障碍及其他器官恶性肿瘤者。

1.2 方法

1.2.1研究方法 收集患者临床病理资料，如年龄、性别、术前肾积水、血尿、患者肿瘤的位置、大小、组织学分级、病理分期、有无淋巴结转移等。患者术前1周抽取外周静脉血，行血常规及凝血功能检测，计算SII(SII=中性粒细胞计数×血小板细胞计数/淋巴细胞计数)并记录FIB值。采用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线确定SII及FIB的最佳截点并进行分组计算SII-FIB评分。

1.2.2随访 本研究采用门诊或者电话随访，首次随访时间为术后1个月，随访资料包括病史、体格检查、血液检查、尿脱落细胞学检查、胸部以及腹部盆腔CT检查。术后1年内每隔1～3个月进行随访1次，术后第2年起每半年随访 1次，术后第3年起每年随访1次。主要随访终点为肿瘤特异性生存期(cancer specific survival，CSS)，以患者手术时间作为起点，因肿瘤原因死亡的时间作为终点，此期间即为CSS。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0 统计软件处理数据。建立ROC曲线，将约登指数(约登指数=敏感度+特异度-1)最大点对应的临界值确定为SII及FIB的最佳截断值并计算敏感度、特异度及曲线下面积。根据最佳截断值对患者进行分组。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线。采用Cox回归模型单因素和多因素分析影响UTUC患者肿瘤特异性生存期的危险因素。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术前SII及FIB最佳截点的选取如图1所示，采取ROC曲线进行分析，术前SII预测UTUC预后的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.743(95%CI：0.657～0.829)，最佳截断值为634.2，此时其敏感度和特异度分别为71.1%、71.0%；术前FIB预后的AUC为0.785(95%CI：0.706～0.864)，最佳分界点为3.17，此时其敏感度和特异度分别为82.2%、67.7%。

图1 ROC曲线SII及FIB最佳截断值的选取

2.2 术前SII-FIB评分与UTUC临床病理指标的关系分别按照上述 ROC 曲线的 SII与 FIB 最佳截断值对患者进行分组。SII-FIB评分组如下：SII<634.2且FIB<3.17 g/L为SII-FIB 0分组(n=55)，SII≥634.2 或 FIB≥3.17 g/L为 SII-FIB 1分组(n=40)，SII≥634.2且FIB≥3.17 g/L为SII-FIB 2分组(n=43)。结果显示术前SII-FIB评分与术前合并血尿、肾积水、肿瘤直径大小、病理T分期、淋巴结转移及组织分化程度有关(P<0.05)，而与年龄、性别、有无吸烟史、是否合并膀胱癌及肿瘤位置无明显相关性(P>0.05)。详见表1。

表1 术前SII-FIB评分与UTUC临床病理指标的关系 [例(%)]

2.3 术前SII、FIB及SII-FIB评分对UTUC患者生存率的影响随访结束时SII<634.2组的患者的CSS显著高于SII≥634.2组，分别为83.5%和45.8%，差异具有统计学意义(图2A,P<0.001)。FIB<3.17 g/L组的CSS为88.7%，而FIB≥3.17 g/L组则为44.8%，差异具有统计学意义(图2B,P<0.001)。对SII-FIB评分不同组别进行组间生存率的比较，结果显示SII-FIB 0、1、2分组的CSS分别为 92.7%、67.5%和34.9%，SII-FIB 2分组总体CSS分别低于SII-FIB 0、1分组，组间差异均具有统计学意义(图2C，P<0.001)。

SII：全身免疫炎症指数；FIB：纤维蛋白质。

2.4 影响UTUC患者预后的Cox单因素和多因素分析将可能影响UTUC患者预后的因素逐步引入Cox比例风险模型，单因素分析提示患者年龄、术前合并肾积水、组织分化程度、病理T分期、淋巴结转移以及SII-FIB评分是影响UTUC患者术后生存的因素(P<0.05)。在控制了可能的影响因素后，对患者生存预后进一步行Cox多因素回归分析，结果表明年龄、病理T分期、淋巴结转移及SII-FIB 评分是影响UTUC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。

表2 影响UTUC患者预后的Cox单因素分析及多因素分析

3 讨 论

目前临床上评估UTUC患者预后的主要指标和依据包括肿瘤的病理分期、G分级、淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI)等，而肿瘤的病理学类型、分期及分级指标大多在术后才可明确[8]。因此，若术前能够获得一些可以评估预后的相关指标，这将有助于提高UTUC患者不良预后风险的准确性，并有助于临床医生针对患者进行个体化的临床决策和术后的监测随访。

近年来，炎症相关因子在恶性肿瘤中的作用受到越来越多的关注，包括中性粒细胞、血小板和淋巴细胞，它们在肿瘤相关炎症的微环境中是血管生成、侵袭和转移过程中的主要贡献者[9]，而SII是基于中性粒细胞、血小板及淋巴细胞计算出的一个新型的炎症指数,现已被证实是影响非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌等多种肿瘤的预后因素[10]。中性粒细胞通过吸引炎症因子来建立肿瘤细胞生长所需的微环境，同时中性粒细胞可以灭活T细胞，保护癌细胞逃避免疫监视[11]。血小板数量的增多可诱导肿瘤细胞的上皮-间质转化[12]，保护癌细胞免受免疫细胞的细胞毒作用，促进癌细胞的外渗[13]，从而导致癌症的发生和发展。相反，淋巴细胞通过分泌细胞因子，包括干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α，促进细胞死亡来发挥抗肿瘤作用，淋巴细胞减少表明免疫监视受损,更有利于肿瘤传播[14]。因此，外周血中SII较高通常反应患者较重的全身炎性反应和较差的抗肿瘤免疫功能,这就更有利于肿瘤细胞的侵袭和转移,导致患者远期预后更差。临床观察肿瘤浸润深度越深、组织分化程度越差、TNM分期越晚表明肿瘤的侵袭性越强，对患者机体的攻击越大。因此 SII 数值大小一方面与肿瘤的侵袭程度和组织分化有关，另一方面与患者的预后相关。生存分析显示 SII 低组CSS明显优于SII高组。

FIB在多种恶性肿瘤如食道癌、胃癌、卵巢癌均具有预测患者生存的作用[15-17]。首先，凝血水平的升高通过激活巨噬细胞和分泌多种细胞因子和趋化因子，包括核转录因子-κB、肿瘤坏死因子和巨噬细胞炎性蛋白-1来促进肿瘤生长[18]。其次，肿瘤细胞保留纤维蛋白原受体，纤维蛋白原受体起到连接纤维蛋白原分子与肿瘤细胞的作用，从而增强肿瘤细胞栓子在靶器官血管系统中的内皮粘附。这就使得转移成为可能，并连续提高转移细胞的存活率[19]此外，FIB与几种生长因子的相互作用也可能在促进肿瘤细胞的粘附、增殖和迁移方面发挥作用[20]。本研究中，FIB高值组患者的CSS明显较低值差。

本研究发现，术前SII以及FIB可预测UTUC患者术后的预后情况，SII联合FIB对提高预测肿瘤患者预后的价值较单独检测SII、FIB时有提高，可能的原因是SII和FIB分别从机体炎症免疫状态与凝血功能水平方面来反映肿瘤细胞增殖转移情况，双指标更能减少组织和机体反映等方面的个体差异对预测结果的影响，提高预测结果准确性。同时本研究根据SII-FIB评分将患者分为3个不同的风险组，发现高分组的UTUC患者中，术前合并肾积水、不良的临床病理参数(较大的肿瘤直径、TNM分期升高、组织分化差)占比均较高，这也支持该指标与UTUC患者预后不良相关的假设。Cox回归单因素、多因素分析均显示，SII-FIB 评分是影响UTUC患者预后的独立危险因素，SII-FIB 2分组累积生存率低于SII-FIB 1分组及0分组，表明高SII-FIB组患者预后不良，提示临床应对患者进行风险分层对 SII-FIB高分组的UTUC 患者应重点关注，尽可能提供个体化的联合治疗。

综上所述，术前SII联合FIB评分可作为判断UTUC患者预后的有效预测指标，外周血细胞计数和凝血功能是一项安全、无创、价廉的检验方法，SII与FIB的联合可以帮助临床医生对UTUC患者采取个体化的治疗方法，指导患者术后的随访和治疗。本研究尚存在一些不足之处。首先，本研究是单中心回顾性研究，存在难以避免的选择偏倚。其次，并未对患者术后的炎性指标进行有规律地检测，进而无法进一步探讨患者手术前后炎性指标的变化及其与肿瘤预后关系。SII-FIB评分对UTUC患者预后的意义还需更大样本量的前瞻性研究进一步证实。