载脂蛋白E和MTHFR C677T基因多态性与精神分裂症及患者认知功能的关联性

李佳 林荫 吉训琦 康延海 董洁

海南省人民医院1精神心理科，3儿科（海口570000）；2海南省安宁医院心理咨询与治疗中心（海口570206）

精神分裂症（schizophrenia）是一种严重的精神疾病，该病患者常伴有认知功能障碍，并且人均寿命往往达不到正常人的平均寿命，出现过早死亡的几率也是正常人的两倍之高［1］。目前，精神分裂症的发病机制尚不明确，但有研究指出，其发生与环境以及遗传有较大的相关性，具有80%的遗传度［2-3］。相关研究表明，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的几个等位基因中存在精神分裂症的危险等位基因ε4［4］，亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T 的基因多态性也可能造成或促进精神分裂症的发生和发展［5］。但尚未有研究明确指出ApoE和MTHFR C677T 基因多态性与精神分裂症及患者认知功能的具体关系，所以，本文旨在检测ApoE和MTHFR C677T 的基因多态性，并分析其与精神分裂症及患者认知功能的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2018年1月1日至2020年1月1日期间进到海南省人民医院和海南省安宁医院诊治的精神分裂症患者84 例以及同期到海南省人民医院进行体检的健康人员84 例为研究对象，患者基本信息见表1，两组间基本信息情况无差异。本次病例组研究对象均经过两名精神科主治医师根据CCMD⁃3 诊断标准确诊为精神分裂症，无合并其他类型的精神障碍诊断。患者本人或患者家属已经签署知情同意书。本研究经海南省人民医院伦理委员会知情同意并批准。

表1 研究对象基本信息（n=84）Tab.1 Basic information of research objects（n=84）

1.2 方法［6-7］所有研究对象入组后于清晨空腹抽血，将抽取后的血液使用柱式微量血液基因组DNA 抽提试剂盒对血液中的DNA 进行提取，使用PCR 技术对每个样本所获得的ApoE 以及MTHFR C677T 进行扩增后以供后期检测。对所有研究对象ApoE 以及MTHFR C677T 基因进行测序并分析。对所有研究对象采用MATRICS 成套共识认知功能评定工具［MATRICS（the measurement andtreat⁃ment research to improve cognition in schizophrenia）consensus cognitive battery，MCCB］中文版进行认知功能评价。

1.3 观察指标对所有研究对象的认知功能评分进行统计，包括TMTA、HVLT、BVMT、CPT、Stoop 色词。对所有研究对象的两种基因多态性进行统计，其中MTHFR C677T 的基因类型有：CC、CT、TT基因型：ApoE 的基因类型有：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4 和ε4/ε4 基因型。

1.4 统计学方法对所有数据进行统计并使用SPSS 22.0 进行分析，以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ApoE 和MTHFR C677T 基因型多态性比较两组的ApoE 基因型多态性差异无统计学意义（P>0.05）；两组MTHFR C677T 基因型多态性差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组ApoE 以及MTHFR C677T 基因多态性比较结果Tab.2 Comparison of ApoE and MTHFR C677T gene polymorphism between the two groups of subjects例（%）

2.2 两组认知功能指标评分比较两组认知功能的所有指标评分比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组研究对象间认知功能差异统计表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

表3 两组研究对象间认知功能差异统计表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

变量TMT A HVLT BVMT CPT Stoop 色词对照组46.56±8.91 48.59±7.96 47.09±8.49 48.40±7.92 48.92±8.49病例组37.68±7.26 37.41±9.07 37.32±8.29 37.26±9.28 37.67±8.2 t 值7.703 13.987 13.814 13.833 13.237 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 病例组ApoE 和MTHFR C677T 不同基因型认知功能指标评分比较病例组不同ApoE 基因型认知功能差异无统计学意义（P> 0.05），病例组不同MTHFR C677T 基因型认知功能差异有统计学意义（P<0.05）。见表4-5。

表4 ApoE 不同基因型认知功能评分结果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

表4 ApoE 不同基因型认知功能评分结果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

变量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色词ε2/ε2 37.00±3.00 37.00±3.00 44.00±2.00 32.00±11.00 34.00±8.00 ε2/ε3 36.58±5.06 39.33±12.73 36.00±8.06 36.33±10.06 40.58±10.10 ε2/ε4 41.00±3.00 40.50±6.50 41.00±3.00 34.00±4.00 28.00±8.00 ε3/ε3 36.66±8.10 36.76±8.37 36.84±8.31 38.15±9.82 37.89±6.95 ε3/ε4 37.00±8.66 39.83±7.39 37.33±8.89 36.50±6.26 36.25±9.79 ε4/ε4 38.00±2.00 37.00±3.00 36.00±1.02 34.00±2.00 32.00±4.00 F 值0.711 0.739 0.472 0.390 0.763 P 值0.690 0.675 0.824 0.869 0.662

2.4 不同MTHFR C677T基因型的图示对MTH⁃FR C677T 的几种基因型进行检测，见图1。

2.5 ROC 图分析结果TMTA 的曲线下方面积为0.590，HVLT 的曲线下方面积为0.596，BVMT 的曲线下方面积为0.604，CPT的面积曲线下方为0.614，Stoop 曲线下方的面积为0.632。见图2。

3 讨论

精神分裂症是一种严重且常见的精神疾病，该病患者常伴有感知觉、情感和行为的异常，现有研究指出，精神分裂症的发生发展与环境及遗传因素密切相关［8-9］，但其发病的具体机制尚不明确［10-11］。ApoE 基因是一种可以构成脂蛋白的载脂蛋白成分，它通过调控神经调节相关的脂质运输、代谢、信号传递等对大脑某些特定区域及神经进行调节。ApoE 基因多态性可能与精神类疾病的发生发展有关［12］。MTHFR C677T 基因位点的多态性在目前的研究中较为常见，是现阶段基因位点多态性的研究热点［13］。MTHFR 是血同型半胱氨酸（HCY）相关代谢的一个重要酶，MTHFR C677T 的基因突变会导致Hcy 发生变化，进而影响到脑血管病的形成或大脑退化类疾病。有相关研究表明，MTHFR C677T 基因多态性可能与是否患精神分裂症及精神分裂症患者是否存在认知功能障碍存在关系，但未明确指出具体的相关性。因此，本文就ApoE、MTHFR C677T 的基因多态性对是否患有精神分裂症以及认知功能是否存在障碍进行具体的分析。

表5 MTHFR C677T 不同基因型认知功能评分结果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

表5 MTHFR C677T 不同基因型认知功能评分结果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

CCCTTTF 值P 值9.67±5.9438.44±7.1835.92±7.1627.279＜0.001变量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色词3 40.07±7.68 39.87±7.62 41.07±9.48 40.40±6.05 38.88±8.52 37.91±6.08 39.38±7.44 39.69±8.05 35.32±9.33 35.66±9.57 32.68±8.95 34.73±7.80 11.243 4.324 17.462 6.292＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

图1 MTHFR C677T 基因型图Fig.1 MTHFR C677T genotype

图2 认知功能与精神分裂症之间的ROC 曲线关系Fig.2 ROC curve relationship between cognitive function and schizophrenia

对进入海南省人民医院和海南省安宁医院进行检查并诊断为精神分裂症的患者进行两种基因型进行分析，得到的结果是精神分裂症患者ApoE的基因型最多的是ε3/ε3，对患者的基因型以及认知功能间的关系进行分析，发现患有精神分裂症的患者ApoE 基因型与认知功能以及是否患病无相关性，这与何璐、ZOKAEI 等在研究中得出的结果相类似［14-15］，尚未发现ApoE 的基因型与精神分裂症以及患者认知功能具有相关性。据相关研究表明，ApoE 的ε4 对于精神类患者的认知功能会造成影响，但是并未有研究表明ApoE 的基因多态性与精神分裂症间具有相关性，此结果证明了患者患有精神分裂症出现或遗传导致的ApoE 基因多态性与疾病间无明确的相关性。对所有患者的MTHFR C677T 基因型进行检测，得到的结果是患者的几种基因型与是否患有精神分裂症具有相关性，精神分裂症患者的体内大多是CT、TT这两种基因型，而在正常健康人体内的基因型多为CT，思思及谢育坤等学者的研究中也指出这一现象［16-17］，即在精神分裂症患者体内大多会出现MTHFR C677T基因多态性的现象。在此基础上，对这几种基因型的精神分裂症患者的认知功能进行检测，得到的结果是TT 基因型的患者认知功能比CT、CC 基因型的患者认知功能损失更加严重，其进行两两比较，显示三者的基因型的认知功能比较具有统计学意义，结果显示在记忆以及注意力等方面，TT 型基因更加显示出较低的水平，汪明玉、王卫平、张艳玲等［18-20］在实验中对患者的几种基因型的检测结果图进行分析，认为MTHFR C677T 的基因多态性可能参与了精神分裂症的发病以及与患者认知功能受损有相关性。其主要的作用机制或跟它通过基因多态性而影响了后续的基因表达过程而导致MTHFR 的酶的活性中心发生变化而导致在参加Hcy 的发生时酶的作用发生变化，而导致其作用发生失活或结合位点发生变化而导致反应无法正常进行进而导致代谢无法正常进行进而影响到脑部的变化发生病变。

本研究也存在一定的局限性，病例数量较少，收集的临床试验数据也较少，且病例仅于两家医院采集，具有区域性、地方性等缺点，不具备代表性。

综上所述，ApoE 基因多态性与患精神分裂症以及认知功能无相关性，MTHFR C677T 基因多态性与患精神分裂症以及认知功能有相关性。本文数据不具备广泛代表性，ApoE 基因多态性和MTHFR C677T 基因多态性与患精神分裂症以及认知功能是否具有相关性及其之间存在怎样的相关性还需继续探索。