氨氯地平贝那普利片治疗自由双联降压未达标的2级高血压患者动态血压评价

张子渠 刘勇 李经纬 王亚丽 翟羽筠

1自贡市第三人民医院心内科（四川自贡643020）；2成都中医药大学附属医院心内科（成都610075）

原发性高血压病（essential hypertension，EH）患病率及病死率均高［1-3］，提高降压达标率尤其重要。近年主张对2 级以上高血压联合治疗，但单片复方制剂（single⁃pill combination，SPC）与自由双联疗效差异缺少比较，专门针对自由双联治疗后血压未达标患者进一步探讨SPC 对达标率影响少见相关报道，本研究选择国内近年新型SPC 氨贝片（Ⅱ）进行创新性研究，以期探讨氨贝片（Ⅱ）能否进一步增加降压幅度和降压达标率，能否成为自由双联治疗后血压未达标患者下一步临床路径的科学问题。

1 对象与方法

1.1 病例选择及纳入标准、排除标准连续选择2018年9月至2020年9月自贡市第三人民医院专家门诊接诊自由双联降压未达标的30～86岁2级EH患者93 例。据2018年《中国高血压防治指南》诊断标准［4］，纳入标准为：（1）患者治疗前均为偶测血压（casual blood pressure，CBP）160/100 至180/110 mmHg 的2 级EH；（2）均经正规双联降压治疗4 ～ 6 周以上CBP 未达标（CBP > 140/90 mmHg）；（3）再经24 h 动态血压监测（ambulatory blood pres⁃sure monitor，ABPM）排除白大衣高血压后确诊仍未达标者：即24 h 全天平均血压≥130/80 mmHg 和白天平均血压≥135/85 mmHg 和/或夜间平均血压≥120/70 mmHg；（4）经医院伦理委员会批准和受试者知情同意。排除标准：（1）继发性高血压；（2）CCB 和ACEI 禁忌者；（3）妊哺期妇女；（4）精神疾病；（5）严重心肝肾功能不全、免疫血液内分泌肿瘤感染疾病者；（6）近3月有大型手术、外伤、AMI、心脏瓣膜病、严重心律失常、脑卒中、TIA 者。

1.2 方法

1.2.1 动态血压测量采用德国Mobile⁃Graphy 全自动24 h ABPM 监测仪，以示波法于左上臂测量血压，监测之日日常生活不变，每次测血压时左上肢保持相对静止。仪器自动测压时间为白天（8：00～ 22：00）每15 min 测量一次；夜间（22：00 ～ 次日8：00）间隔30 min 测量一次，全天完整读数78 次，监测结束将结果经记录仪连接自动输入计算机处理、打印报告，若查校伪差数据和（或）空白数据超总次数20%以上时则作废该资料，次日重测。

1.2.2 给药方法纳入患者均服用氨贝片（Ⅱ），禁用其他降压药。氨贝片（Ⅱ）［成都地奥制药集团有限公司，规格：10 mg：5 mg/片（盐酸贝那普利：氨氯地平），批准文号：国药准字H20090309］口服，每日1 片，清晨1 次顿服，2 周复诊CBP 及临床，有不良反应及时随访，4 周复查CBP、ABPM 及安全性指标（血常规、尿常规、肝肾功、电解质、心电图）。

1.2.3 观察指标以CBP 作为初筛指标，主要观察24 h 平均血压（24⁃hour mean blood pressure，24 h MBP）、白天平均血压（daytime mean blood pressure，dMBP）、夜间平均血压（nocturnal mean blood pres⁃sure，nMBP）、血压达标率、全天平均心率、血压负荷值、血压昼夜节律、平均动脉压及不良反应、安全性指标。

1.2.4 疗效判定标准及血压达标率计算ABPM疗效判定标准：本研究氨贝片（Ⅱ）治疗后疗效定义为6 种：（1）动态血压达标率：同时符合高血压指南正常动态血压标准即24 h 平均血压＜130/80 mmHg，白昼平均血压＜135/85 mmHg，夜间平均血压＜120/70 mmHg 条件者为治疗后动态血压达标，动态血压达标率为达标患者占患者总数百分比；（2）动态血压下降率（有效率）：有效但未达标患者（任意平均值下降5 mmHg 以上但未达标者）占患者总数百分比；（3）动态血压总有效率：为达标患者+有效未达标患者之和占患者总数百分比；（4）动态血压升高率：升高者（任意1 项以上平均值升高5 mmHg 以上）占患者总数百分比；（5）动态血压未改变率：未改变者（1 项以上平均值下降或升高在3 mmHg 内者）占患者总数百分比；（6）动态血压无效率：动态血压升高者+未改变者之和占患者总数百分比。

1.2.5 统计学处理用SPSS 26.0对数据进行分析，应用Graphpad Prism 6 绘制折线图；计量资料用（）表示，治疗前后比较采用配对t检验或秩和检验。计数资料采用配对χ2检验，所有统计学检验均采用双侧检验，差异有统计学意义（P<0.05）。

2 结果

2.1 一般资料被纳入自由双联降压未达标93例2 级EH 患者中男51 例、女42 例，年龄32 ～ 86 岁，平均（63.72 ± 12.35）岁。纳入前服用双联降压药物类别构成：血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）+钙离子通道阻滞剂（calci⁃um channel blocker，CCB）29.0%（n= 27）；血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin⁃converting enzyme inhibitor，ACEI）+利尿剂18.3%（n= 17）；CCB+利尿剂16.1%（n= 15）；CCB+β 受体阻滞剂14.0%（n= 13）；ACEI+CCB 11.8%（n= 11）；ARB+利尿剂10.8%（n= 10）；说明以CCB+ARB 治疗者相对较多。

2.2 氨贝片（Ⅱ）治疗自由双联未达标患者后的动态血压达标率动态血压达标率为35.5%（33/93）；动态血压下降率（有效率）为36.5%（34/93）；动态血压总有效率为72.0%（33+34/93）；动态血压升高率为9.7%（9/93）；动态血压未改变率为18.3%（17/93）；动态血压无效率为28.0%（9+17/93）；说明氨贝片（Ⅱ）治疗可使1/3 以上患者动态血压达标或进一步下降，总有效率72%，其余患者无效或者血压反而升高。

2.3 氨贝片（Ⅱ）治疗自由双联未达标患者后24 h动态血压平均值降压幅度及平均心率改变氨贝片（Ⅱ）治疗4 周后24 h MSBP、24 h MDBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP 及nMDBP 均低于氨贝片（Ⅱ）治疗前（P< 0.01），全天平均心率较治疗前增加1.5 次/min，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 氨贝片（Ⅱ）治疗后患者动态血压平均值降压幅度及平均心率改变Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine⁃benazepril tablets（Ⅱ） ±s

表1 氨贝片（Ⅱ）治疗后患者动态血压平均值降压幅度及平均心率改变Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine⁃benazepril tablets（Ⅱ） ±s

项目24hMSBP（mmHg）24hMDBP（mmHg）dMSBP（mmHg）dMDBP（mmHg）nMSBP（mmHg）nMDBP（mmHg）全天平均心率（次/min）氨贝片（Ⅱ）治疗前140.76±15.62 89.50±9.86 142.56±15.98 90.94±10.68 134.90±17.26 84.24±9.42 73.08±8.50氨贝片（Ⅱ）治疗后126.00±12.05 79.90±7.58 127.50±11.95 81.12±7.46 121.04±14.29 76.00±10.14 74.58±9.08降低幅度14.76±18.15 9.60±10.18 15.06±18.35 9.82±10.44 13.86±19.64 8.24±12.39-1.50±10.07 t 值5.750 6.670 5.804 6.648 4.990 4.704-1.158 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.253

2.4 氨贝片（Ⅱ）治疗前后患者24 h 动态血压昼夜节律趋势图变化氨贝片（Ⅱ）治疗4 周后24 h 动态血压昼夜节律趋势图较治疗前有明显下移，各指标2 条曲线完全分离、无重复交叉或者重叠，见图1。说明氨贝片（Ⅱ）治疗本组患者后血压下降显著、平稳，而对血压昼夜节律没有干扰。

图1 氨贝片（Ⅱ）治疗前后患者ABPM 各指标血压昼夜节律趋势图变化（n=93）Fig.1 Changes of circadian rhythm of ABPM in patients treated with amlodipine⁃benazepril tablets（Ⅱ）before and after treatment（n=93）

2.5 氨贝片（Ⅱ）治疗后患者24 h 动态全天血压负荷值及杓型血压比例变化氨贝片（Ⅱ）治疗4周后血压负荷值较治疗前显著降低（P< 0.01），杓型血压比例无显著性变化（P> 0.05），见表2。可见，治疗后患者SBP、DBP 负荷值（%）均显著下降，且对血压昼夜节律无干扰。

表2 氨贝片（Ⅱ）治疗后患者24 h 血压负荷值及杓型血压变化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine⁃benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

表2 氨贝片（Ⅱ）治疗后患者24 h 血压负荷值及杓型血压变化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine⁃benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

项目SBP 负荷值DBP 负荷值杓型血压比例氨贝片（Ⅱ）治疗前51.96±30.39 54.18±27.16 47氨贝片（Ⅱ）治疗后26.26±25.13 24.68±21.57 42 t/χ2值5.146 6.995 3.125 P 值＜0.001＜0.001 0.070

2.6 副作用及安全性咳嗽以3 种情况统计：（1）咳嗽程度重、不能够耐受而必须终止研究者0 例；（2）程度不重、可短期耐受而完成研究、但不能长期耐受而需停药的咳嗽4 例（4.3%），其中3 例能够暂时耐受2 ～ 4 周至完成观察后才停药，1 例于观察结束后因为疗效好仍继续用药3 个月后咳嗽不耐受而停药；（3）偶尔轻微干咳或者喉痒者5 例（5.4%），均不影响观察期完成及后续治疗，一直未停药。其原因主要是研究周期短（4 周），有的患者治疗2 ～ 3 周才出现咳嗽且不严重，两种情况的总体咳嗽发生率偏低（9 例、9.7%），可能是ACEI/CCB合用比ACEI 单用咳嗽发生更少有关，或者与样本量还不大有关。

另外，颜面发红4 例（4.3%）、足踝水肿2 例（2.2%），症状均轻微，均无特殊处理；出现心率加快超过100 次/min 者2 例（2.2%），观察结束后2 例均加用β受体阻滞剂继续治疗。治疗后血、尿、心电图安全性指标均无异常发生。

3 讨论

3.1 降压药联合治疗方式从自由联合到SPCACCOMPLISH 试验［5］发现单药治疗高血压的血压达标率仅40%～50%，而联合用药控制率可达70%以上，且不良反应明显减少，更能有效降压和保护靶器官。因此，近年国内外指南［4，6-7］均推荐2 级以上高血压患者尽早采取2 种以上降压药物起始联合治疗。目前我国高血压患者联合治疗率较低（22.5%）［8］，是血压控制率较低的原因之一，需大力推进联合治疗，尤其是SPC 具有配伍合理、证据充分、降压确切、靶器官保护作用肯定、依从性高及不良反应少等优势，是提高降压达标率的首选［9-10］。

自由联合降压既是早期方式也是目前的主要方式，主要好处是可据临床需要依照原则自由调整药物品种及其剂量。而近年来出现了多种不同类别、机制、剂量组合的新型SPC，本研究探讨了其对自由双联降压治疗未达标患者具有进一步优势。

3.2 氨贝片（Ⅱ）的优势和不足本研究的创新点是：（1）接力研究临床问题的解决之道，探讨氨贝片（Ⅱ）对自由联合“失败”患者的进一步优势；（2）研究对象是自由双联治疗未达标者；（3）入组前自由双联组合药物类型以ARB+CCB 较多（29%）、其余5 种组合构成比均在10%～18%左右；（4）干预措施和剂量是氨贝片（Ⅱ）常规剂量1 片/日，治疗4 周；（5）主要评价方法和指标为最可靠的动态血压系列指标及其血压达标率，也包括副作用、安全性；（6）患者均具有高度依从性，研究过程具有严格质控措施。

结果显示氨贝片（Ⅱ）治疗4 周后可在多方面明显获益：（1）动态血压各平均值平稳下降（白天平均下降15.06/9.82 mmHg、夜间平均下降13.86/8.24 mmHg，P< 0.01）；（2）获益动态血压达标率35.5%，有效率36.5%，合计总有效率72.0%；（3）血压负荷值显著性降低（P< 0.01）；（4）对患者血压昼夜节律没有不良影响；（5）药物副作用主要是咳嗽、面红、足踝水肿和心动过速等常见问题，大多可以耐受；（6）安全性好；（7）对平均心率无显著性影响（P>0.05）。可见，氨贝片（Ⅱ）的多种降压机制可以覆盖对抗较大部分升压机制而使2/3 以上患者不同程度降压获益，其中1/3 以上患者进一步获得降压达标，因此，治疗2 级以上高血压患者除了尽可能首选氨贝片（Ⅱ）等SPC 进行起始联合治疗外，对于自由联合未达标高血压患者下一步选择氨贝片（Ⅱ）治疗的临床路径是切实可行的。

氨贝片（Ⅱ）显示出的众多优势，除了同时具备CCB、ACEI 良好降压机制［11-13］外，还可能与以下机制相关：（1）可能通过调节酪酪肽表达达到降压作用［14］；（2）可能通过调节促胰液素和生长抑素表达而产生降压作用［15］；（3）可能通过调节十二指肠和脑组织中胆囊收缩素表达而产生降压效果［16］。

但是，氨贝片（Ⅱ）的不足是仍然有28%的患者血压没有下降或者反而有所上升，推测其原因可能是这些患者高血压机制与氨贝片（Ⅱ）降压机制不相符，或者氨贝片（Ⅱ）剂量不够；而SPC 可能相互抵消一些副作用［17-18］，值得临床进一步验证。

本研究是初步观察，存在样本量较小、观察疗程较短，纳入患者是6 种类型双联组合治疗的患者之和，难以比较出氨贝片（Ⅱ）优于、或者差于哪一种或哪一些自由双联组合，今后需要扩大样本量分别进行SPC 与相同药物自由双联、不同药物自由双联一对一比较研究。

3.3 SPC 临床应用及临床路径建议2019年《单片复方制剂降压治疗中国专家共识》［10］强调了对SPC 的推荐力度，建议5 种情形均可直接使用SPC：（1）新诊断2 级以上EH；（2）血压高于目标20/10 mmHg 伴靶器官损害的很高危患者；（3）虽属1 级EH 但并存较多危险因素者；（4）3 级EH；（5）经一段时间治疗血压未达标者。

根据本研究结果，初步建议对于2 级以上高血压患者的治疗临床路径在无精准药物基因导向情况下可以三步走：一是首选自由双联联合治疗或者首选SPC 治疗［19-20］；二是自由联合未达标者进入SPC 治疗路径；三是SPC 仍然不能达标者进入增加SPC 剂量或者SPC 加第三种药物治疗，甚至两种SPC 再联合治疗难治性高血压；如有精准药物基因检查导向［21-22］，则直接选择敏感降压药进行单药治疗→双联治疗→多联治疗，如果SPC 中两种药物均敏感则直接选择SPC→仍然不达标则多联治疗，同时还可探讨中西医结合增强疗效，减少副作用［23］。