224例2型糖尿病患者服用二甲双胍所致胃肠道不良反应情况及相关影响因素探究

石凤华

（菏泽市中医医院西药科，山东 菏泽 274035）

药物是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要治疗手段之一，二甲双胍为临床常用口服降糖药物，被广泛应用于糖尿病的治疗[1-2]。随着研究深入，除降糖作用外，二甲双胍还被发现在防治T2DM相关代谢紊乱中具有巨大优势。伴随二甲双胍的广泛应用，用药后所致不良反应也日益突显[3]，其中胃肠道不耐受是二甲双胍最常见的不良反应，发生率高达20% ～ 30%，其中有5%患者出现严重副作用，或无法应用最佳剂量，影响治疗效果[4]。目前，临床应对二甲双胍胃肠道不良反应手段有限，在一定程度上影响药物的正常使用。鉴于此，本研究尝试调查T2DM患者服用二甲双胍所致胃肠道不良反应发生情况，并分析其相关影响因素，为临床采取相应措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017年1月- 2020年6月我院收治的224例T2DM患者临床资料。纳入标准：①明确诊断为T2DM的我院住院患者，住院时间≥7 d；②初次使用二甲双胍片控制血糖；③中医证型类型明确；④临床资料完整。排除标准：①服用二甲双胍时，同时服用其他可能造成胃肠道不良反应的药物，如阿奇霉素、阿司匹林、加替沙星等；②存在急慢性胃肠炎、消化性溃疡、消化道肿瘤等胃肠道疾病者。

1.2 研究方法

通过查阅病历收集患者信息，包括性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）、二甲双胍剂量、中医证型、吸烟、饮酒、胃肠道病史、合并胆结石、实验室指标[如：空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]及胃肠道不良反应情况。

1.3 质量控制

所有数据统计人员均于培训后参与数据收集和统计，采用EpiData 3.02软件双人双录，确保信息真实准确；核实原始资料准确性与完整性，纠正错误记录、填补缺漏项。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，经Kolmogorov-Smirnov（K-S）法检验符合正态分布，组间比较采用t检验。计数资料用率或构成比表示，采用χ2检验，等级资料采用Ridit分析。影响因素分析以T2DM患者服用二甲双胍发生胃肠道不良反应作为因变量，BMI、二甲双胍剂量、中医证型、胆结石、胃肠道病史、饮酒、服药规律性为自变量，进行Logistic回归分析，检验水准α = 0.05。

2 结果

2.1 胃肠道不良反应发生情况

住院期间224例T2DM患者，胃肠道不良反应发生率为20.98%（47/224），患者发生腹痛14例次，腹胀12例次，腹泻10例次，恶心呕吐、纳差各8例次。

2.2 单因素分析

对患者服用二甲双胍发生胃肠道反应进行单因素分析，结果显示年龄、性别、病程、吸烟、FBG、PBG、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C均不是其发生胃肠道不良反应的影响因素（P > 0.05）；而BMI、二甲双胍剂量、中医证型、合并胆结石、胃肠道病史、饮酒是T2DM患者服用二甲双胍发生胃肠道不良反应的影响因素（P < 0.05），见表1。

表1 T2DM患者服用二甲双胍发生胃肠道不良反应的单因素分析. 例（%）Tab 1 Univariate analysis of gastrointestinal adverse reactions in T2DM patients taking metformin. case(%)

2.3 多因素Logistic回归分析

以T2DM患者服用二甲双胍是否发生胃肠道不良反应作为因变量（无 = 0，有 = 1），以BMI、二甲双胍剂量、中医证型、胆结石、胃肠道病史、饮酒作为自变量，Logistic回归模型分析，BMI、二甲双胍剂量、中医证型、胆结石、胃肠道病史、饮酒是T2DM患者服用二甲双胍发生胃肠道不良反应的影响因素（P < 0.05），见表2、表3。

表2 危险因素与赋值说明Tab 2 Risk factors and valuation instructions

表3 多因素Logistic回归分析结果Tab 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 讨论

3.1 二甲双胍所致胃肠道不良反应情况

本研究调查显示224例T2DM患者胃肠道不良反应发生率为20.98%，与以往调查数据相似[5]。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，约5%患者因不耐受而无法从二甲双胍治疗中获益，这也成为影响疗效、制约临床应用的关键原因。目前，全世界已有超过1.2亿患者应用二甲双胍，基于庞大人群基数，累计数百万的糖尿病患者在用药期间遭受胃肠道不良反应，这些症状严重降低了患者用药依从性和生活质量，同时也影响了二甲双胍的降糖效果。由此，本研究对T2DM患者口服二甲双胍所致胃肠道不良反应进行影响因素分析，期望由此入手，在二甲双胍临床应用过程中，寻找减少其胃肠道不良反应发生风险的方法。

3.2 影响因素分析

目前，尽管二甲双胍所致胃肠道不良反应的机制尚不明确，但已知该药在胃肠道内的浓度远高于其他组织，同时二甲双胍也能延缓胆盐在空肠内的重吸收，从而改变结肠内渗透压，增加细菌活性[6]。本研究显示，在出现胃肠道不良反应患者中，合并胆结石者占65.96%，经Logistic回归模型分析得知，合并胆结石是发生胃肠道不良反应的重要危险因素之一。研究指出，肥胖人群餐后血浆胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胃肠激素肽（PYY）升高的程度较正常体重患者下降[7-8]。而这些肠道激素水平的变化会减轻肥胖者使用二甲双胍导致的胃肠道不良反应程度。本研究发现，BMI是T2DM患者口服二甲双胍出现胃肠道不良反应的重要影响因素，与以往研究结果相符。

此外，二甲双胍导致的胃肠道不良反应多表现为恶心、腹泻、腹胀、消化不良、纳差及胃腹疼痛等脾胃虚寒之象，推测二甲双胍药性偏寒凉。本研究显示，T2DM与二甲双胍胃肠道不良反应的发生密切相关，其发生风险从低到高依次为气阴两虚证、阴虚热盛证、肝肾阴虚证、湿热内蕴证、阴阳两虚证，这与谢甜悦[9]的研究一致。因此，建议临床应用二甲双胍前可对T2DM患者进行中医证型分类，对易出现不良反应人群着重进行用药宣教，并配合健脾益气温阳手段降低胃肠道不良反应发生的风险。本研究结果显示，二甲双胍的使用剂量对出现胃肠道不耐受具有重要影响，Logistic回归模型分析可知，随着药物剂量的增加，不良反应发生风险随之增加，考虑可能是因为药物剂量越大，局部浓度越高，对胃肠道黏膜刺激相对越大，极易引发恶心、呕吐等胃肠道不耐受症状。同时具有胃肠道病史人群，由于胃肠道黏膜受损，生长抑素、胃泌素等胃肠激素分泌紊乱，胃肠道耐受力低下，口服二甲双胍后，更易出现不良反应。另外，人体胃黏膜十分脆弱，大量酒精的摄入会损害胃黏膜，造成胀气、反酸等一系列胃肠道不适反应，导致胃肠道功能下降[10]。本研究显示，饮酒是T2DM患者服用二甲双胍发生胃肠道不良反应的危险因素，提示在日常生活中，要养成良好行为习惯，尤其是糖尿病患者，要减少或限制饮酒。

3.3 建议和对策

针对上述研究结果，建议临床在使用二甲双胍时：①加强患者宣教，提高患者治疗依从性；指导患者减少或限制饮酒；指导患者合理饮食，科学运动，控制体重，降低BMI对药品不良反应的影响；②临床用药过程中，遵循小剂量开始，逐渐加量原则，一般主张成人初始剂量为500 mg或850 mg，bid，之后根据疗效每1 ～ 2周加量1次，1 ～ 2个月内调整至患者可耐受最大有效剂量，且分次服用；建议全天最大剂量不超过2500 mg，对于较敏感患者可从250 mg·次-1，2 ～ 3次·d-1开始，逐渐缓慢加量；③及时调整剂型：若不能耐受二甲双胍普通片，可改用肠溶片或缓释片；④加强中医干预，通过灸疗、手法穴位按摩减轻胃肠道不良反应，降低患者不适感，进一步增加用药依从性。

综上，二甲双胍所致胃肠道不良反应与多种因素有关，若T2DM患者存在相关危险因素，临床用药中需格外注意，做好防治措施，可借鉴中医在胃肠道疾病治疗中的特色与优势，对患者进行中医护理干预，以降低胃肠道不良反应引起的不适感。