双联抗血小板药物联合大剂量阿托伐他汀与氟伐他汀治疗ACS行直接PCI患者的获益和安全性分析

李国松，危之萍，郭奕利，王志坚，陈赛勇

（1.北京大学深圳医院药学部， 广东 深圳 518036；2.北京大学深圳医院心内科，广东 深圳 518036）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床上常见的一种急重症，主要由急性心肌缺血引起，发病基础是动脉粥样硬化斑块不稳定破裂或糜烂形成血栓进而堵塞冠状动脉[1-3]。血小板的激活在发病过程中发挥着重要作用[4-5]。ACS包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛。临床治疗常需进行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），及时应用可起到挽救患者生命的作用[6-7]。阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷可抑制血小板的聚集，是PCI术中和术后常用的药物，联合使用可更好的避免血栓形成[8-9]。相关研究结果显示，大剂量应用他汀类药物可调节血脂、减少心肌缺血程度[10]，减少致残率和死亡率，相关指南建议ACS患者使用高剂量强效他汀类药物进行治疗[11]。本研究旨在比较阿托伐他汀80 mg·d-1和氟伐他汀40 mg·d-1联合双联抗血小板药物治疗ACS的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院急诊科2018年3月- 2020年1月期间收治的98例行直接PCI的ACS成年患者，随机分为阿托伐他汀组和氟伐他汀组，每组各49例，本研究经医院伦理委员会的批准，批件号：2018-0153。

纳入标准：①符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）制定的ACS诊断标准；②所有入选患者都有典型且不同程度的原发性疼痛或不适，并通过心电图、心脏指数评估和肌钙蛋白水平测定诊断为ACS；③患者接受直接PCI治疗；④患者及其家属同意进行相关实验室检查。

排除标准：①合并肝、肾、脑等重要器官功能障碍者或恶性肿瘤患者；②对本研究所使用药物存在禁忌；③并发消化道溃疡、出血或内脏出血；④凝血功能障碍；⑤近期使用过华法林或进行过溶栓治疗；⑥药物无法控制的高血压或近期出现较大创伤。

1.2 治疗方法

两组患者行直接PCI，操作按标准Seldinger法进行，若患者血管狭窄程度超过70%则需植入支架。给予患者阿司匹林、氯吡格雷以及低分子肝素治疗，PCI术前阿司匹林负荷剂量300 mg·d-1，氯吡格雷负荷剂量300 mg·d-1，PCI术后阿司匹林维持剂量为100 mg，qd，po，氯吡格雷75 mg，qd，po，低分子肝素4100 IU，bid，ih。阿托伐他汀组在此基础上加用阿托伐他汀80 mg，qn，po；氟伐他汀组则加用氟伐他汀治疗，剂量为40 mg，qn，po；依据患者病情酌情给予β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物、CCB及ACEI治疗。

1.3 观察指标

①PCI前（入院时）和PCI后1周和6周时的心脏彩超指标：左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左室收缩末期容积（left ventricular end systolic volume , LVESV）和左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。②PCI前（入院时）和PCI后（PCI结束后2周）血清炎症因子C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、心肌酶肌钙蛋白（cardiac troponin, cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）和α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平。③术后6个月主要心血管不良事件发生率。④住院期间包含出血、头痛、皮疹、肝功能损害、白细胞减少、血小板减少、呼吸困难、胃肠道反应等不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，等级资料采用Mann-Whitney U检验；计数资料以“%”表示，采用χ2检验或确切概率法，检验水准均为α = 0.05。

2 结果

2.1 一般资料

收集两组患者的一般资料，对一般资料进行比较后发现差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较. n = 49Tab 1 Comparison of general information between the two groups. n = 49

2.2 心脏彩超指标

术前两组的LVEDD、LVESD、LVEDV和LVEF比较无统计学差异（P > 0.05）；术后1周两组的LVEDD、LVESD和LVEDV比较无统计学差异（P >0.05），但氟伐他汀组的LVEF显著高于阿托伐他汀组（P < 0.05）；术后6周氟伐他汀组LVEDD、LVESD和LVEDV显著低于阿托伐他汀组（P < 0.05），LVEF显著高于阿托伐他汀组（P < 0.05）。见表2。

表2 PCI前后两组患者心脏彩超指标比较. n = 49Tab 2 Comparison of indexes of cardiac color doppler ultrasound between the two groups before and after PCI. n = 49

2.3 心肌酶谱及CRP水平

术前两组患者心肌酶谱指标及血清hs-CRP比较差异无统计学意义[（14.58±8.01）vs（14.37±7.24），P = 0.892]，术后两组患者血清hs-CRP明显降低，且氟伐他汀组明显低于阿托伐他汀组[（4.29±2.97）vs（8.54±3.16），P < 0.05]，术后两组患者血清cTnI、CK-MB、CK、α-HBDH均明显降低，且氟伐他汀组明显低于阿托伐他汀组（P < 0.05），详见表3。

表3 PCI术前和术后2周两组患者心肌酶谱指标比较Tab 3 Comparison of myocardial zymogram indexes between the two groups before and two weeks after PCI

2.4 主要心脏不良事件和不良反应发生率

术后氟伐他汀组主要心脏不良事件总发生率及住院期间其他不良反应发生率与阿托伐他汀组比较无明显差别（χ2= 0.740，P = 0.505和χ2= 0.049，P =0.825），详见表4、表5。

表4 术后两组患者主要不良心血管事件比较. 例（%）Tab 4 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups. case (%)

表5 两组患者住院期间不良反应发生率比较. 例（%）Tab 5 Comparison of incidence of adverse reactions during hospitalization between the two groups. case (%)

3 讨论

心血管疾病中ACS为常见的急症，如不能得到及时的治疗将会危及患者生命，患者一旦确诊为ACS，应在第一时间给予抗血小板和溶栓治疗[12-13]，有条件的应开展直接PCI介入治疗。ACS患者临床症状具有多样性，但其发病的病理生理都是以动脉粥样斑块的破裂为基础，若使用单一药物进行溶栓或抗血小板治疗效果往往并不理想，临床上通常是在PCI介入治疗的基础上采用多药联合治疗，确保安全性的同时提高疗效。

阿司匹林为临床上抗血小板治疗的常规药物，其抑制环氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）以减少血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的形成，同时还可抑制花生四烯酸转化为前列腺素的过程，进而发挥良好的抗血小板聚集的作用；氯吡格雷可抑制血小板释放血清素，同时抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板活化。他汀类药物是临床上常用的一种调血脂药物，可抑制肝脏合成胆固醇限速酶HMG-CoA还原酶的活性，HMG-CoA还原酶活性受到抑制，一方面可以减少机体合成胆固醇，另一方面还可增强肝脏摄取清除胆固醇的能力，因此具有较好的降脂效果。临床研究[14-15]表明，他汀类药物对于治疗心血管疾病疗效显著，可提高斑块的稳定性、抗炎症反应、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移等，最终发挥抗动脉粥样硬化作用，降低急性冠脉综合征的死亡率，改善患者的预后，减少复发率等。本研究所用的氟伐他汀不良反应较为轻微，并且多具有一过性，通常在减量或停药后即可恢复正常，其安全性被临床广泛认同，阿托伐他汀也是临床常用的他汀类药物之一。但目前对于两药治疗ACS患者的有效性和安全性的比较研究鲜有报道。

本研究发现PCI术后6周氟伐他汀组患者的心脏彩超指标优于阿托伐他汀组，LVEDD、LVESD和LVEDV更低，LVEF更高；氟伐他汀比阿托伐他汀在减轻机体的炎症反应方面更优，在降低患者血清hs-CRP、cTnI、CK-MB、CK、α-HBDH水平方面效果更好，同时与阿托伐他汀组相比，氟伐他汀组患者的再发心绞痛发生率等主要心血管不良事件总发生率和不良反应发生率均无明显差异，二者安全性相当。

综上，本研究结果证实在双联抗血小板治疗的基础上联合大剂量氟伐他汀，比联合大剂量阿托伐他汀效果更佳，且二者安全性相当，临床可适当借鉴。由于本研究样本量较小，故后期还需要更多循证医学数据加以验证。