29例地佐辛致不良反应文献分析

贺晋豪，张晨宁，罗学虎，康 连

（1.成都医学院第三附属医院/成都市郫都区人民医院药学部，四川 成都 611730；2.北京中医药大学中药学院，北京 102488）

地佐辛于20世纪70年代由美国Wyeth-Ayerst实验室研发，1978年发表了第1篇关于地佐辛的临床研究论文[1]。1989年，地佐辛注射液经美国FDA批准上市，1999年，由美国Wyeth-Ayerst向FDA递交停止销售的申请，次年获批准撤出市场，撤市原因可能与其药理机制尚未完全明确或商业原因相关[2]。1999年，国内开始研究地佐辛，并开展药理学和毒理学动物实验研究。2009年，地佐辛获批在国内上市，批准的适应证为需要使用阿片类镇痛药治疗的各种疼痛。目前，地佐辛在国内被广泛应用于临床，据《医药经济报》[3]的文章显示，全国样本医院2019年神经系统用药排行前20名的销售额中，地佐辛排名第1，销售额达21.95亿，占比达到9.77%。近年来关于地佐辛的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道逐渐增多，本研究探讨地佐辛致ADR的发生特点和规律，旨为临床合理、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“地佐辛”、“加罗宁”、 “不良反应”等为中文关键词，检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统；以“dezocine”、“Garonin”、 “adverse reaction”等为英文关键词，检索PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索时间区间为各数据库自建库至2021年4月30日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：地佐辛致ADR的个案报道；病例报道信息较完整；病例不良反应仅与地佐辛有关，符合ADR判断标准。排除标准：重复报道、临床研究及综述类文献；一般资料≥3项记录不详的；非英文和中文文献；无法获取全文的文献。

1.3 文献分析及数据处理

检索到文献158篇，按照纳入与排除标准共纳入文献26篇[4-29]，提取病例29例。采用回顾性分析法对病例的一般资料利用Excel逐一录入并分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

29例ADR中，男性13例（44.83%），女性16例（55.17%），患者年龄18 ～ 83岁，平均年龄（47.83±18.77）岁。详见表1。

表 1 发生ADR患者性别与年龄分布情况Tab 1 Gender and age distribution of patients with adverse drug reactions

2.2 既往过敏史及ADR史

29例ADR中，22例（75.86%）既往无食物、药物过敏史及其他ADR史；喹诺酮类及多种头孢菌素过敏1例（3.45%）；青霉素过敏1例（3.45%）；未提及食物、药物过敏及其他ADR史5例（17.24%）。

2.3 原患疾病情况

29例地佐辛致ADR原患疾病均不相同，有异常子宫出血、左手腕部骨折、急性胆囊炎、胫骨骨折、左股骨粗隆间粉碎性骨折、鼻窦炎、双侧扁桃体肥大Ⅲ度、右股骨下端粉碎性骨折、右肩胛骨骨折、肺挫伤、全身10%三度烧伤、右斜疝、抑郁、睡眠障碍等。

2.4 关联性评价

按照《药品不良反应报告和监测管理办法》判断ADR因果关系，29例ADR与地佐辛的关联性评价结果为“肯定”15例（51.72%），“很可能”13例（44.83%），“可能”1例（3.45%）。

2.5 药物用法用量及联合用药

29例ADR给药方式多样，其中肌肉注射13例（44.83%）；静脉滴注7例（24.14%）；静脉泵入5例（17.24%）；静脉注射2例（6.90%）；肌肉注射+静脉注射2例（6.90%）。29例ADR中有联合用药且并用药物明确的共15例（51.72%）；联合用药但描述不详的共4例（13.79%）；未提及联合用药或不详共8例（27.59%）；无联合用药2例（6.90%）。29例患者出现ADR前的地佐辛用药情况见表2。

表 2 29例患者出现ADR前地佐辛用药情况Tab 2 Dezocine medication of 29 patients with pre-ADR

2.6 ADR发生时间

29例患者中，发生ADR的时间从用药后1 min至数月不等。详见表3。

表3 地佐辛致ADR的发生时间Tab 3 Occurrence time of ADR caused by dezocine

2.7 ADR累及系统/器官及主要临床表现

地佐辛所致ADR累及多个系统/器官，临床表现多样，主要涉及神经系统、全身性损害、消化系统、心血管系统及呼吸系统。详见表4。

表4 地佐辛致ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADRs caused by dezocine and main clinical manifestations

2.8 转归

29例ADR中，27例（93.10%）经对症处理后ADR症状消失；1例（3.45%）不详；1例（3.45%）随访。

3 讨论

3.1 性别与年龄

本研究纳入的29例地佐辛所致ADR中，女性多于男性，以20 ～ 60岁年龄段人数最多。可能与地佐辛等精神药品在此年龄段应用较多有关。

3.2 ADR与原患疾病、发生时间的关系

29例地佐辛所致ADR中，原患疾病均不一样，用药原因大部分为手术后镇痛，说明地佐辛与原患疾病关系不大。ADR发生时间最快为1 min，24 h内出现的19例（65.52%），在首次和使用过程中出现的ADR占绝大多数，建议临床应用时密切观察患者情况，一旦发现地佐辛所致ADR，应及时采取停药及相应的对症处理措施。

3.3 ADR的临床表现

地佐辛所致ADR累及系统主要为神经系统，其次为全身性损害，主要为地佐辛致依赖性ADR。临床主要表现为头晕、情绪不稳、易激惹、烦躁不安、全身冷汗、乏力等。地佐辛致依赖潜在机制可能为：地佐辛作为强效阿片类镇痛药，其作用机制60%是通过激动脊髓μ-阿片受体（MOR），40%通过抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI）来实现，间接促进多巴胺递质大量释放，之后则为持续0.5 ～ 2 h的松弛状态，用药后的欣快感是造成用药者成瘾的原因[30]。

地佐辛相关ADR还可致多器官功能障碍[14]、喉头水肿[23]及静脉血栓[29]。致多器官功能障碍的病例中，患者肌注地佐辛注射液10 mg，10 min后出现头晕、冷汗及全身乏力，进而嗜睡意识障碍等，最后出现发热、寒战、呼吸急促、心率增快、血压和氧饱和度降低等多器官功能障碍综合征和感染性休克表现，考虑为地佐辛导致的严重药品不良反应[14]。致喉头水肿的病例中，患者于清宫术前20 min静脉滴注地佐辛注射液5 mg止痛，用药结束前5 min出现胸闷、呼吸急促、口唇面部发绀、咽喉部充血水肿症状，分析可能是对地佐辛或地佐辛注射液中的辅料焦亚硫酸钠、硫酸盐、丙二醇、乳酸过敏所致[23]。致静脉血栓病例中，患者用药2 d后出现右侧脐旁及臀部大片瘀斑，D-二聚体定量显著升高，腹部CT提示门静脉血栓形成，血小板消耗性降低，血浆凝血酶时间和血浆凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度降低，加之药物毒性可能对血管内皮细胞的直接损伤，从而引起出血、淤血等临床表现，最终表现为注射部位的皮肤紫癜[29]。上述ADR提示医务人员在使用地佐辛的过程中，务必详细询问患者的过敏史及既往病史，密切观察患者的情况，应对随时可能出现的突发情况。

3.4 注重地佐辛临床应用的合理性及安全性

国内学者[31]对8例地佐辛致依赖的回顾性分析表明：地佐辛现阶段虽成熟应用于术后镇痛、手术麻醉，在手术外等多个领域也有新的研究，但仍需持谨慎态度，严格遵循适应证。本研究收集的9例地佐辛致依赖的病例回顾分析显示，临床应用地佐辛需注意：1）避免过量长期应用地佐辛，最大剂量连续使用≤ 3 d，用于晚期癌痛连续用药一般≤7 d[19]，加强随访及评估，及时调整镇痛药物。2）严格按照相关法律法规对地佐辛的使用及流通环节进行管理。9例致依赖ADR中1例为医生[12]，1例为手术室护士[22]，均有获取药物的便利性，1例主要从某药商处获取且花费达百万[15]，其余6例从医疗机构获取为主。3）加强对专业人员对易发生依赖药物的培训及大众人群的科普宣传，消除认识误区。一项针对我国医务人员药物滥用监测认知调查结果显示仅有50%医务人员能正确判断可致药物依赖的药物[32]，表明医务人员亟需提升该方面专业知识。4）合并抑郁症等精神病患者易激活犒赏系统反复正性强化，加之停药后戒断反应、抑郁症状加重等负性强化，药物致依赖风险较高[21]，尽量避免使用。从9例致依赖ADR来看，青壮年及男性居多，但所纳入病例数较少，统计学意义不大。

赵紫楠等[2]进行的一项关于地佐辛注射液的快速卫生技术评估结果表明：有效性方面，地佐辛优于曲马多，与吗啡、利多卡因相比不具有显著优势；安全性方面，地佐辛优于芬太尼、舒芬太尼及吗啡，但与曲马多相比无优势；经济性方面，无论是单独应用还是与其他阿片类药物联合应用，地佐辛注射液在术后镇痛上均不具有经济性。而地佐辛注射液药品说明书中不良反应记录较少，可能与在国内上市时间不长、研究不足有关，建议药品生产企业加强药品不良反应监测，主动开展安全性研究，并根据研究结果不断完善药品相关警示信息[33]。

综上，地佐辛可能在某些方面具有一定的优势，但仍需严谨的科学论证，在临床应用中更应该严格把握适应证，做到合理、安全用药。