血栓性血小板减少性紫癜致腔隙性脑卒中及意识障碍一例

纪怡璠 许静 陈慧芳 李杰 董艳红 吕佩源

1 病例报告患者女，55岁。因“间断胸闷、乏力伴皮肤出血半年余”于2020-07-04入院。半年前出现胸闷、乏力，伴皮肤、口腔黏膜等间断出血点或瘀斑，有时出血不易自止。无头痛、发热、咳嗽等。2020-07-01曾就诊当地医院，行头颅CT检查结果未见异常；血常规检查示血红蛋白77 g/L，血小板6×109/L；血生化显示总胆红素60.6 μmol/L，间接胆红素45.1 μmol/L，乳酸脱氢酶939 U/L。先后给予血小板2个治疗剂量静脉输血，第2次输注后患者出现发热达38℃以上，对症处理后好转，但血小板计数未见明显增长，遂转至作者医院治疗。既往有腰椎间盘突出、痔疮切除术史，平素有口干、牙齿片状脱落。个人史、婚育史、家族史无特殊。入院查体：体温36.7℃，脉搏110次/min，呼吸20次/min，血压128/88 mmHg。贫血貌，皮肤及黏膜黄染，舌黏膜、腹背部及四肢皮肤多发出血点及瘀斑，神经系统查体未见异常。血液检查：血小板17×109/L，血红蛋白67 g/L，网织红细胞百分比10.8%；总胆红素48.6 μmol/L，间接胆红素42.0 μmol/L，乳酸脱氢酶1136.1 U/L，尿素氮8.5 mmol/L；红细胞沉降率>140 mm/h；C反应蛋白(CRP)8.88 mg/L。尿潜血阳性，红细胞5个/高倍视野，尿蛋白阳性。凝血酶原时间12.9 s，D二聚体定量4.13 mg/L，提示易栓状态。给予甲泼尼龙(60 mg/d)、人免疫球蛋白(25 g/d)、去白悬浮红细胞(2 U/d)、卡络磺钠及氨甲环酸治疗。2020-07-05晨患者突发意识模糊，呼之能应，言语不清，反应迟钝，持续十余分钟后自行缓解。查体：四肢肌力5-级，双下肢病理征可疑阳性。头颅CT平扫、MRA检查结果未见异常，DWI检查示右侧基底节区腔隙性脑梗死(图1、2)。给予丁苯酞、吡拉西坦治疗。Coomb’s试验阴性，流式细胞学检查未见PNH克隆。2020-07-06复查血化验：血小板 8×109/L，血红蛋白63 g/L，提示血液制品输注无效，遂停用并完善骨髓穿刺、血管性血友病因子(vWF)裂解酶(ADAMTS13)等检查。下午患者突发谵妄、躁动、不能言语，凝血五项示凝血酶原时间13.2 s，D二聚体定量6.24 mg/L。急请骨髓室阅片示：大量红细胞碎片，比例>7%。高度怀疑血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，立即行血浆置换(3000 mL/d，连用5 d，间隔2 d再用1次)，并辅以利妥昔单抗(共3次，每次间隔7 d)及甲泼尼龙(当天200 mg/d，7 d后减为120 mg/d，3 d后减至80 mg/d)抑制免疫。后骨髓涂片结果回报：骨髓增生活跃，成熟红细胞明显大小不一；DAMTS13活性0%，支持TTP诊断。2020-07-07下午突发昏迷，查体：双侧瞳孔缩小，对光反射迟钝，疼痛刺激后四肢可见活动，持续2～3 min后大声呼唤可叫醒，醒后反应迟钝、对答尚可。患者意识障碍反复出现，考虑与TTP相关易栓状态导致的脑缺血发作有关，但因血小板计数严重下降，出血风险大，未应用抗栓药。免疫学筛查：抗核抗体阳性1∶1000，抗Ro-52抗体阳性。免疫球蛋白正常范围，补体稍下降(C4 0.098 g/L，C1q 132.80 mg/L)。血管炎筛查、抗-dsDNA抗体、抗狼疮抗凝物、抗磷脂抗体及类风湿因子检测均阴性。泪液功能检测：Schirmer试验结果为，右眼5 mm/5 min，左眼8 mm/5 min；泪膜破裂时间8 s，角膜染色(-)。唾液腺动态显像检查：双侧腮腺及右颌下腺唾液合成、排泌功能正常，左颌下腺唾液合成正常，排泌功能减低。经治疗，患者症状逐步缓解，未再发生意识障碍，全身皮肤及黏膜色泽正常，无出血点或瘀斑，复查ADAMTS13活性81.9%，骨髓增生指标大致正常，红系各阶段细胞可见，中晚幼以下为主，血常规、生化等指标正常范围。2020-07-21口服甲泼尼龙80 mg/d出院，门诊随诊半年内激素逐步减停。2021-03-15电话随访，患者停用糖皮质激素后口干、眼干明显，逐渐出现膝关节疼痛、眼睑红肿及间断头痛，全身乏力，睡眠差，因特殊原因未来就诊，就诊当地医院考虑干燥综合征。

图1 患者MRA检查示颅内动脉未见狭窄或闭塞图2 患者头颅DWI检查示右基底节区急性脑梗死

2 讨论TTP是一种罕见的血栓性微血管病，年发病率约(3～11)/100万[1]，特点为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及弥散性微血管内富血小板血栓形成相关的脏器缺血，特别是中枢神经系统，重者可危及生命[2]。发病机制为以获得性免疫异常为主，少数由遗传因素导致的vWF裂解酶ADAMTS13缺乏使血浆vWF剪切异常，超大vWF多聚体异常聚积，造成红细胞受损、血小板黏附聚集及微血栓形成[3]。该患者血小板重度降低、外周血大量破碎红细胞、乳酸脱氢酶及间接胆红素水平升高、网织红细胞比例增高、ADAMTS13活性0%、神经系统异常等表现，支持TTP诊断。根据患者有眼干、口干及牙齿片状脱落，存在泪液低分泌、泪膜不稳定、抗核抗体阳性，结合随访结果，患者为干燥综合征继发TTP可能性大。

该病例无明确脑血管病危险因素，影像学检查显示右基底节区腔隙性梗死灶，这可能仅是TTP相关微血管内广泛血栓形成而致弥漫性脑缺血的“冰山一角”，并不能解释其反复发作的意识障碍、言语不利、反应迟钝等表现，后者可归类为短暂性脑缺血发作(TIA)样的广泛脑缺血发作。故临床上遇到无血管病危险因素、神经缺损重而影像学改变轻、进展迅速的脑卒中患者时，应关注血尿常规、凝血及肝肾功能等检查除外少见的血液病。血浆置换通过清除自身抗体、替换缺陷的ADAMTS13使患者神经系统症状从根本上得到缓解。TTP患者血小板严重降低，对于此型脑缺血发作，不推荐抗血小板治疗。另一方面，鉴于血小板在血栓形成中的作用，输注血小板也需谨慎[4-5]。近年甚至有研究指出，vWF与血小板结合抑制药物可能会为TTP的治疗开辟新前景[6]。