视神经脊髓炎谱系疾病伴脊髓型颈椎病患者临床特征及影像学特点

赵雪 刘煜东 马振申 段瑞生

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]，其临床特征表现为视神经炎(optic neuritis，ON)和长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)。目前认为NMOSD病因主要与水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体有关[2]，其病变多分布于室管膜周围AQP4抗体高表达区域。临床工作中发现部分NMOSD患者合并脊髓型颈椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)导致的颈髓压迫(compressive myelopathy)及变性。有研究表明，脊髓受压损伤可致机体局部的血-脑屏障(blood-brain barrier，BBB)破坏，从而引发一系列炎症瀑布效应[3]。构成BBB及脑-脑脊液屏障的星形胶质细胞终足为AQP-4的主要表达部位[4-5]。在机体合并体液免疫异常或严重感染等条件下，该过程可能造成AQP-4抗原暴露，刺激机体产生AQP-4抗体。高亲和力的AQP4-IgG通过受损的BBB侵入中枢神经系统，诱导NMOSD[6-7]。因此，颈髓受压变性可能是NMOSD发病的高危因素。本研究回顾性分析了42例确诊的NMOSD患者的临床特征及MRI影像学特点，旨在为临床诊疗提供新思路。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2012年5月至2018年5月就诊于山东省千佛山医院的NMOSD患者42例，均为汉族，其中男10例，女32例。患者均经三级医师查房并明确疾病诊断。纳入标准：(1)符合2015年IPND修订的NMOSD诊断标准[8]；(2)临床及影像学资料完善。排除标准：(1)严重心、双肺、肝、双肾功能不全患者，重症感染患者；(3)妊娠期、哺乳期患者。根据患者MIR检查结果是否伴有CSM分为不伴CSM组和伴CSM组。本研究经山东省千佛山医院道德伦理委员会审核批准通过〔[2021]伦审字(S892)号〕，所有临床及影像资料均在患者知情同意后获得。

1.2 方法

1.2.1资料收集：从医院电子病案系统收集患者人口统计学信息及临床资料。人口统计学信息包括性别、住院年龄、民族、籍贯；临床资料包括发病年龄、影像学检查结果。比较不伴CSM组与伴CSM组患者临床特征以及脊髓病变部位、节段长度及损伤轻重程度的差异。

1.2.2影像学检查：采用德国西门子公司3.0T MR成像仪检查，评估患者病变累及部位及病变严重程度。根据MRI检查明确脊髓病变部位、节段长度以及损伤轻重程度。Hayashida等[9]根据NMOSD患者脊髓横断面损伤程度将其分为0～5期：0期为无脊髓损伤；1期为孤立的白质病变出现在侧柱和后柱；2期为广泛性病变，涉及后柱和后角；3期为当白质病变到达中央灰质时，病变向整个灰质延伸，根据AQP4的丰富定位，通常显示H形；4期为病变累及整个灰质并累及周围的白质边缘；5期为全脊髓破坏最终导致脊髓明显萎缩。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0软件进行统计分析，对数据进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用曼-惠特尼U检验；计数资料采用卡方检验。以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征比较42例患者中，伴CSM者24例，不伴CSM者18例。两组间性别构成以及早发型NMOSD患者占比(NMOSD患者发病年龄<50岁为早发型，≥50岁为晚发型)均无统计学差异(均P>0.05)，伴CSM组平均年龄大于不伴CSM组(P<0.05)。结果见表1。

表1 NMOSD患者伴CSM与不伴CSM临床特征比较

2.2 常见累及病变部位比较NMOSD患者常见病变部位为大脑半球、视神经、脑干、间脑和脊髓。脊髓MRI显示病变以长节段(≥3个椎体节段)纵向延伸的横贯性脊髓炎为特征，主要位于颈胸髓。不伴CSM组有3例影像学资料部分缺失，实际纳入15例。不伴CSM组患者病变部位累及视神经居多，而伴CSM组累及脊髓居多，但两组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。部分NMOSD患者常累及多个病变部位，伴CSM组患者累及病变部位总数多于不伴CSM组(P<0.05)。结果见表2～3。

表2 NMOSD患者不伴CSM组与伴CSM组病变部位分布比较〔n(%)〕

2.3 是否伴CSM与脊髓病变的关系不伴CSM组有3例影像学资料部分缺失，实际纳入15例。不伴CSM组和伴CSM组脊髓病变累及颈髓者分别为2例(13.3%)和20例(83.3%)，累及胸髓者分别为7例(46.7%)和15例(62.5%)。与不伴CSM组比较，伴CSM组脊髓病变累及颈髓者居多(P<0.01)，而累及胸髓者两组比较差异无统计学意义(P=0.508)。与不伴CSM组比较，伴CSM组患者累及脊髓节段数更多〔中位数(四分位数间距)：4.00(5.75)个比2.00(3.25)个；P<0.01〕，横断面损伤程度更高〔中位数(四分位数间距)：3.00(2.00)期比1.00(2.25)期；P<0.05〕。结果见图1。两组患者典型影像学表现见图2～5。

表3 NMOSD患者不伴CSM组与伴CSM组不同病变部位总数患者分布比较(例)

注：aP<0.01；bP<0.05图1 NMOSD患者不伴CSM组与伴CSM组脊髓累及节段数(A)及损伤程度(B)比较

图2 某例NMOSD不伴CSM患者(女性，17岁)颈椎矢状位(A)和横断面(B)T2W1像未见异常信号注：A：颈椎矢状位T2WI像呈高信号(箭头所示)；B：T1WI像未见明显异常；C：增强扫描可见强化(箭头所示)；D：横断面T2W1像呈高信号(箭头所示)，显示病变较轻图3 某例NMOSD不伴CSM患者(女性，47岁)脊髓MRI典型图像

注：该例患者由于后纵韧带增厚导致颈髓受压，邻近部位病变程度重，颈椎矢状位T2WI像呈高信号(箭头所示，A)，T1WI像未见明显异常(B)，增强扫描可见病灶强化(箭头所示，C)，横断面T2W1像呈高信号，损伤程度重(D)图4 某例NMOSD伴CSM患者(女性，56岁)脊髓MRI典型图像 注：该例患者由于椎间盘突出导致颈髓受压，颈髓病变程度重，与脊髓受压部位不吻合，颈椎矢状位T2WI像呈高信号(箭头所示，A)，T1WI像未见明显异常(B)，增强扫描未见明显强化(C)，横断面T2W1像呈高信号(箭头所示)，损伤程度重(D)图5 某例NMOSD伴CSM患者(女性，34岁)脊髓MRI典型图像

3 讨论

NMOSD作为一种罕见的自身免疫性疾病，具有高复发、高致残特点，给患者带来巨大心理、经济负担，逐渐引起社会更多的关注[10]。近年来关于NMOSD临床特征的研究越来越多，但其与CSM关系的报道很少。本研究纳入的42例NMOSD患者中，女性明显多于男性(32∶10)，但不伴CSM组与伴CSM组男女构成比较无统计学差异，伴CSM的NMOSD患者平均年龄大于不伴CSM组，提示老年NMOSD患者更容易合并CSM。随着年龄增长，老年人存在自身抵抗力下降、机会感染增加的风险，CSM可能增加了NMOSD患者的临床易感性。一项基于巴西人群的研究显示，发病年龄大于50岁的晚发型NMOSD(late onset-NMOSD，LO-NMOSD)患者中急性脊髓炎的发病率高达86%[11]。Kitley等研究发现不同发病年龄的NMOSD患者首发症状不同，以横贯性脊髓炎(transverse myelitis)为首发症状的NMOSD患者平均发病年龄大于以ON为首发表现者[12]，仅有脑部症状而无ON/横贯性脊髓炎症状的患者发病年龄则更低[13]。由此可见，伴有CSM的NMOSD患者以老年人居多，而LO-NMOSD患者中枢神经系统早期炎性病变更易累及脊髓。

分析纳入的42例NMOSD患者的MRI资料显示，患者以大脑半球、视神经、脑干、间脑和脊髓5个部位为病变常见部位，不伴CSM组及伴CSM组上述5个常见病变部位分布比较均无统计学差异，但需注意的是，不伴CSM的NMOSD患者病变部位累及视神经者比例有高于伴CSM组的趋势，而伴有CSM的NMOSD患者病变部位累及脊髓者比例有高于不伴CSM组的趋势，尽管其差异未达统计学意义，但P值接近0.05，仍有一定的提示意义；另外，伴有CSM的NMOSD患者脊髓病变部位以累及颈髓者居多，且脊髓损伤累及的节段数更多，横断面病变程度更重；NMOSD患者矢状位MRI显示脊髓病灶增粗或正常，T1呈低信号，T2呈点片状高信号。增强扫描急性病灶可见连续线样或斑片状强化，慢性病灶表现为髓内软化灶[14]，大多数病变累及全脊髓或偏中央，少数仅累及周围白质，这也与AQP4在脊髓中的分布特点相符。

CSM是颈椎病最为严重的亚型，且已被证实是脊髓损伤最常见的原因[15]。脊髓压迫，尤其是脊髓前角内侧的受压，会导致脊髓血流灌注不足，神经血管单元失调，血脊髓屏障破坏，从而释放炎性介质至髓内，引起脊髓缺血缺氧损伤及慢性炎症改变[16-17]。这一过程在一定程度上诱导或加重了NMOSD的脊髓病变扩展。一方面，颈椎压迫使脊髓静脉回流受阻，毛细血管压力增高，BBB破坏，AQP4抗原暴露，这一过程可能会导致AQP4-IgG更容易接触AQP4抗原并与之结合，AQP4-IgG与AQP4的特异性结合是NMOSD发病的始动因素；另一方面，CSM患者循环中的抗体和补体更容易在脊髓受压缺血的易感部位沉积。AQP4抗原与抗体特异性结合后激活补体系统，进而激活补体和抗体依赖的细胞毒途径，引发炎性级联反应，最终导致少突胶质细胞的损伤及髓鞘脱失[18]。因此，CSM患者可能更容易诱发NMOSD发病，合并CSM的NMOSD患者脊髓病变可能更重。本研究发现1例合并CSM的青年NMOSD患者颈髓病变较重，但病变部位与脊髓受压缺血的部位不一致，考虑引起此现象可能是由于早发型NMOSD解剖易感性不同于LO-NMOSD，但其具体机制尚待进一步阐明。

综上所述，合并CSM的NMOSD患者年龄偏大，病灶位于颈髓者居多，脊髓受压缺血缺氧等损伤使NMOSD患者脊髓病灶累及节段数更多，横断面损伤更重。由于本研究为单中心的回顾性研究，可能存在选择偏移，且纳入病例数有限，同时不能排除存在未知的混杂因素的影响，因此有关合并CSM的NMOSD患者的确切临床特点及相关病理生理分子机制尚有待进一步深入研究，以为临床诊治NMOSD提供更多的思路。