萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展

王玉鸽 邱伟 胡学强

视神经脊髓炎谱系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种中枢神经系统脱髓鞘性疾病，全球发病率约1.82/10万人，男女比例1∶9[1]。超2/3的患者血清中水通道蛋白4抗体(aquaporin-4 IgG，AQP4-IgG)阳性。AQP4-IgG可导致中枢神经系统髓鞘脱失伴坏死、空洞和轴突变性，进而出现相应的临床症状和体征[2]。根据2015年NMOSD的最新诊断标准，可将患者分为“AQP4-IgG阳性”与“AQP4-IgG阴性或不能检测”两种类型[3]。NMOSD的致病机制涉及复杂的细胞因子及信号转导通路，其中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被认为是关键驱动因素[4]，阻断其介导的信号通路，可阻断神经免疫炎性反应。NMOSD很少表现为持续进展型，但可反复发作，导致残疾程度不断累积，如未给予干预，极易致残、致死，因此预防复发是改善患者长期预后的关键[5]。目前国内用于预防NMOSD复发治疗的药物，如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司等，均为超适应证使用，缺乏高级别证据[6]。萨特利珠单抗是一种全新预防NMOSD的生物制剂，通过靶向IL-6受体(IL-6R)阻断其介导的信号通路，已被美国FDA批准用于成年AQP4-IgG阳性的NMOSD患者的预防治疗[7]。现就萨特利珠单抗预防NMOSD复发的作用机制、有效性及安全性进行介绍。

1 IL-6在NMOSD中的作用

IL-6作为炎性反应的标识物，其介导的信号转导通路广泛参与局部或全身的免疫炎性反应。IL-6可与IL-6R结合，通过不同途径广泛参与NMOSD的病理生理过程，如促进T/B淋巴细胞异常活化并诱导AQP4-IgG的产生[8-9]，增强血-脑屏障的通透性[10]，促进神经系统脱髓鞘反应[11]以及介导神经病理性疼痛[12]与疲劳[13]等。与健康人群及其他神经系统疾病患者相比，NMOSD患者IL-6表达水平升高，急性期尤为显著[4]，且IL-6表达水平与AQP4-IgG滴度、胶质纤维酸性蛋白、脑脊液中炎性细胞计数及脊髓病灶长度呈正相关[14-16]，提示IL-6水平越高，疾病状态越活跃。除此之外，IL-6水平对NMOSD的预后有一定的提示作用，患者基线IL-6水平越高，2年随访期内复发风险及疾病的严重程度越高[17]。所以阻断IL-6介导的信号转导通路，可抑制神经免疫炎性反应，减少疾病的复发风险。

2 萨特利珠单抗预防NMOSD复发的作用机制

萨特利珠单抗作为一种新型重组人源化IgG2单克隆抗体，通过与IL-6R特异性结合，抑制神经炎性反应的发生。在外周血中，萨特利珠单抗可抑制T/B淋巴细胞异常活化，减少CD4+T细胞向Th17细胞转化，并降低浆母细胞的数量及存活率，从而减少AQP4-IgG的产生[18]。在中枢神经系统内，萨特利珠单抗可减轻IL-6介导的血-脑屏障破坏[10]，阻止炎性介质及AQP4-IgG进入中枢神经系统内，从而减少神经系统的脱髓鞘损伤[18]。萨特利珠单抗以“序贯单克隆抗体回收技术(sequential monoclonal antibody recovery-technology)”[19]形式，通过与治疗靶点多次结合，延长血浆半衰期约30 d。相比传统的鞘内注射或静脉给药，萨特利珠单抗通过皮下注射给药，皮下吸收生物利用度达85%。萨特利珠单抗不经肝脏或肾脏代谢清除，年龄、性别、种族对于萨特利珠单抗的药代动力学无统计学影响[7]。

3 萨特利珠单抗的疗效

3.1 Ⅲ期临床试验有效性分析目前已完成两项针对NMOSD的全球多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，分别为SAkuraStar研究(NCT02073279)[20]与SAkuraSky研究(NCT-02028884)[21]。SAkuraStar研究主要探讨萨特利珠单抗作为单药治疗NMOSD患者的有效性。共纳入95例患者，年龄18～74岁，按2∶1随机分配至萨特利珠单抗组(n=63)和安慰剂组(n=32)，AQP4-IgG阳性患者64例。结果显示，萨特利珠单抗可降低55%的复发风险，降低AQP4-IgG阳性患者74%的复发风险，但未能减低AQP4-IgG阴性患者的复发风险，可能与样本量小或其他原因有关；两组疼痛和疲劳评分无统计学差异。SAkuraSky研究主要探讨萨特利珠单抗联合基线免疫治疗NMOSD患者的有效性。患者入组前以稳定剂量的硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和/或糖皮质激素治8周或以上。共纳入83例患者，年龄12～74岁，按1∶1随机分配至萨特利珠单抗组(n=41)和安慰剂组(n=42)，AQP4-IgG阳性患者55例。萨特利珠单抗联合基线治疗可显著降低62%的复发风险，降低AQP4-IgG阳性患者79%的复发风险，降低AQP4-IgG阴性患者34%的复发风险。两组疼痛和疲劳评分亦未见统计学差异。

在SAkuraStar研究中，共入组11例仅有首次发作的患者，其中6例患者AQP4-IgG阳性且既往未接受过预防复发治疗。按2∶1随机分配至萨特利珠单抗组(n=4)和安慰剂组(n=2)，在双盲期内，安慰剂组1例患者及治疗组2例患者出现复发，安慰剂组复发时间早于治疗组。有5例患者进入开放扩展期中继续接受萨特利珠单抗治疗，截止至2020年3月，未出现进一步的复发[22]。

在这两项SAkura研究中，以试验协议定义的复发(protocol-defined relapse，PDR)为标准进行复发评估。两项研究双盲期汇总分析显示(治疗组n=104，安慰剂组n=74)，与安慰剂组相比，萨特利珠单抗可降低PDR风险58%，降低AQP4-IgG阳性患者PDR风险75%。进一步分析严重PDR的发生率，萨特利珠单抗可进一步降低严重PDR风险79%，降低AQP4-IgG阳性患者严重PDR风险82%。且针对这些复发，与安慰剂组相比，萨特利珠单抗组较少接受临床急性的补救治疗[23]。

3.2 长期有效性[24]两项Sakura研究双盲期结束后，患者进入开放扩展期，接受萨特利珠单抗治疗的患者持续时间最长大于5年。回顾性分析双盲期与扩展期研究结果显示，与安慰剂组相比，起始即接受萨特利珠单抗治疗的患者，PDR的发生风险下降了51%，在AQP4-IgG阳性患者中，PDR发生风险下降66%。使用萨特利珠单抗治疗的患者标准年复发率在4年随访期内逐年下降。疗效持久性分析结果表明即使患者在治疗过程中出现复发，萨特利珠单抗的预防作用仍有保留。

3.3 对青少年患者的有效性[25]SAkuraSky研究共入组7例青少年患者(12～17岁)，萨特利珠单抗组(n=4)，安慰剂组(n=3)。研究结果提示，青少年患者与成年患者血药浓度随时间变化情况无统计学差异，IL-6R结合率中位数相似，用药间隔期均维持在95%以上。4例接受萨特利珠单抗治疗的患者中有1例出现复发，3例接受安慰剂治疗的患者全部出现复发，提示萨特利珠单抗可有效降低青少年NMOSD患者的复发率。

4 萨特利珠单抗的安全性

4.1 Ⅲ期临床试验安全性分析[20-21]既往研究表明，全面抑制IL-6可导致感染风险增加，组织再生受到抑制以及胃肠道穿孔等不良事件的发生。SAkuraStar研究与SAkuraSky研究显示，萨特利珠单抗组与安慰剂组总体不良事件发生率及严重感染发生率相似，均无严重过敏及死亡事件发生。SAkuraStar研究中萨特利珠单抗组注射相关反应发生率更低(13%比16%)，无机会性感染发生。SAkuraSky研究中萨特利珠单抗组严重感染发生率低于安慰剂组(5%比7%)。两项研究安全性汇总及常见不良反应见表1。

表1 SAkuraStar研究[20]与SAkuraSky研究[21]双盲期内安全性汇总分析〔n(%)〕

4.2 长期安全性[26]在SAkuraStar与SAkura-Sky研究的开放扩展期中，有患者持续使用萨特利珠单抗治疗长达5.5年，无死亡及过敏事件发生，所有不良事件发生率未因治疗时间延长而增加，最常见的不良事件发生情况与双盲期一致。

4.3 对青少年患者的安全性[25]SAkuraSky研究纳入的7例青少年患者发生的不良事件均为轻中度，无特定的安全性问题，无患者因不良事件停药或终止治疗。

4.4 妊娠期的安全性一项安慰剂对照研究探讨了萨特利珠单抗对食蟹母猴、胚胎-胎儿发育、分娩和幼猴发育的影响。该研究从母猴妊娠20 d直至分娩，每周1次进行皮下注射萨特利珠单抗(按体重0、2、50 mg/kg，n=17，n=17，n=16)，结果显示，母猴流产率与自然史类似，萨特利珠单抗对母猴及胎儿发育指标(冠状臀围长度、头围和股骨长度)无不良影响。产后母猴与幼猴血浆药物浓度无统计学差异，并持续下降，萨特利珠单抗对幼猴的产后发育(包括免疫功能及神经系统发育)均未产生不良影响[27]。

4.5 用药期间的安全性监测美国FDA关于萨特利珠单抗安全性监测的指南建议[7]：开始治疗4～8周应根据临床需要监测中性粒细胞，用药期间的前3个月应每4周监测1次肝功能，随后每3个月监测1次，持续1年。

5 前景与展望

目前国内尚无批准用于NMOSD预防复发的药物上市，现有治疗主要基于小样本临床试验、回顾性研究、专家共识及其他免疫性疾病治疗经验，缺乏高级别循证医学证据。免疫抑制剂、利妥昔单抗和小剂量糖皮质激素是目前国内推荐的治疗药物，但预防复发疗效有限，且存在严重感染、致畸、代谢紊乱等风险[28]。

随着对NMOSD发病机制研究的深入，以NMOSD发病机制中重要环节作为靶点的新型生物制剂如萨特利珠单抗在NMOSD预防复发治疗中取得重大突破，成为NMOSD治疗研究的重要里程碑。多项临床研究为萨特利珠单抗治疗NMOSD的有效性与安全性提供了Ⅰ类证据。萨特利珠单抗已被加拿大和日本批准用于治疗成人及青少年AQP4-IgG阳性NMOSD患者，2020-7-9中国国家药品监督管理局正式授予萨特利珠单抗优先审评资格，萨特利珠单抗有望成为中国首个NMOSD的预防复发治疗药物。萨特利珠单抗安全性良好，其临床试验覆盖12～74岁人群患者，青少年患者使用萨特利珠单抗安全性与成年患者一致，无需调整用药剂量。在萨特利珠单抗的两项Ⅲ期临床试验中[20-21]，萨特利珠单抗治疗组无机会性感染、严重过敏及死亡事件发生。萨特利珠单抗为皮下注射给药，用药前无需预处理，维持期每4周注射1次，减少用药频次，有利于提高患者用药依从性，进而实现居家自我注射，积极参与NMOSD的慢病长程管理。萨特利珠单抗在未来的临床应用中颇具前景，期待未来在国内研究中进一步验证其有效性和安全性。