黄芪生脉饮防治柔红霉素急性心脏毒性的临床研究

刘海峰 张开峰 陈爱民 芮涛

柔红霉素是一种蒽环类的化疗药物，主要用于对常用抗恶性肿瘤耐药的急性白血病的治疗，该药对心肌组织的亲和力高于其它组织，因此容易累积产生心脏毒性，导致其临床应用受限[1]。柔红霉素产生的心脏毒性尚无特效药物，其应用一直是临床关注的焦点。既往研究显示，中药具有一定减毒功效，有文献报道黄芪生脉饮能够补气、扩张心脏血管、增强心肌收缩力，继而增加机体抵抗力。本研究探讨黄芪生脉饮对应用柔红霉素导致急性心脏毒性的保护作用，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年7月至2020年7月在新昌县人民医院肿瘤内科住院化疗的白血病患者59例，分成两组，观察组（联合化疗+黄芪生脉饮）30例，男15例，女15例，年龄29～72（47.3±4.4）岁；对照组（仅联合化疗）29例，男15例，女14例，年龄30～74（48.2±4.7）岁。纳入标准：均由二级以上医院病理诊断为恶性肿瘤，且预计生存期超过6个月。排除标准：纳入前未使用抗肿瘤药物；血流动力学不稳定；严重肝肾功能衰竭、骨髓功能障碍；严重心力衰竭、心律失常及出血等；个人原因放弃治疗。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（批准文号：2021-K-001-01）。两组患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法 两组均采用柔红霉素注射液为主的DA化疗方案（柔红霉素+阿糖胞苷联合）给予化疗，具体为：第1～3天，柔红霉素（浙江海正药业股份有限公司，批号为H33020925，规格为20 mg/支）45 mg·m-2·d-1静脉注射；第1～7天，阿糖胞苷（浙江海正药业股份有限公司，批号为H20054694，规格为50 mg/支）100 mg·m-2·d-1静脉滴注。观察组在对照组化疗方案的基础上，加用黄芪生脉饮口服液（10 mL/支，浙江新光药业股份有限公司），每次1支，3次/d，于化疗前3 d开始连续服用4周。

1.2.2 观察指标（1）心电图检查：采用深圳理邦精密仪器有限公司EDANSE-1201型号心电图机，检测两组患者的心电图异常情况,包括T波低平或倒置、ST段改变、房室传导阻滞、房性或室性期前收缩及心动过速。（2）超声心动图检查：采用荷兰飞利浦EP2Q7C型号心脏超声仪于化疗前、化疗后检测患者左心室舒张末期内径（left ventricular internal dimension diastole，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular internal dimension systole，LVESd）及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），化疗前及化疗后1周检查超声心动图1次。（3）化疗前及化疗后采取两组患者静脉血5 mL，采用雅培C160000型号全自动生化分析仪检测肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）及心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平，评估心肌损伤程度。之后复查1次/d，待其开始下降后复查1次2 d，直至正常为止，记录化疗前及化疗后最高值。

1.3 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件，计量资料以 表示，比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心电图指标的比较 观察组发生心电图异常2例（6.67%），其中室性期前收缩、ST段改变各1例。对照组发生心电图异常13例（44.82%），其中ST段改变或T波改变（T波低平或倒置）6例，房性或室性期前收缩4例，窦性心动过速3例。观察组心电图异常发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2＝7.23，P＜0.05）。

2.2 两组患者化疗前后超声心动图指标比较 见表1。

由表1可见，两组化疗前LVEDd、LVESd、LVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者化疗后，观察组LVEDd及LVESd均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者化疗后LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者化疗前后超声心动图指标比较

2.3 两组患者CK-MB及cTnI水平比较 见表2。

由表2可见，两组化疗前CK-MB、cTnI比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组化疗后CK-MB及cTnI均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 两组患者CK-MB及cTnI水平比较

3 讨论

柔红霉素和其它蒽环类抗肿瘤药物一样，其在临床上的使用受到心肌病和心力衰竭的剂量相关风险的限制，这些风险可能在化疗期间或化疗结束后数月至数年的任何时间发生，减低剂量降低了蒽环类药物引起的心脏事件的发生率，但暴露于低或中剂量蒽环类药物的一些患者仍可能发生心力衰竭[2]。这些药物可导致心肌细胞严重损伤，肌节降解、线粒体肿胀、肌浆网空泡降解，最终导致心肌细胞死亡。使用蒽环类药物患者中，有2%～4%出现有症状的心力衰竭，而有9%～11%的患者无症状但LVEF降低，98%的无症状患者在化疗后12个月LVEF明显下降[3]。

由于蒽环类抗肿瘤药物有心脏毒性，且呈剂量依赖性，临床发现该药可损伤心肌细胞，最终导致心肌纤维化，心脏功能衰竭。目前对于其心脏毒性反应机制仍不明了，普遍认为与活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、线粒体损伤、钙超载、细胞凋亡等有关。大量的体外和体内研究表明，蒽环类药物暴露会增加ROS，而ROS可诱导心肌细胞凋亡和坏死，导致左心室收缩功能障碍[4]，同时蒽环类药物诱导的心脏毒性机制还包括氧化应激、DNA和RNA合成破坏、祖细胞数量的减少、自噬通量的改变以及耐多药外排蛋白的改变[5]。

黄芪生脉饮由黄芪、党参、麦冬、五味子组成，其由古方生脉散演变而来，具有强心，改善周围循环的作用，加用黄芪更加有增强抵抗力、扩张血管等作用[6]。麦冬含多种甾体皂苷、高异黄酮，多种氨基酸、多聚糖，可增强网状内皮系统吞噬功能，增强免疫力。麦冬酚B具有抗氧化和抗肿瘤活性，还可抑制ROS及丙二醛的产生，减轻细胞凋亡[7]。药理研究表明，黄芪生脉饮有升压及强心作用，兴奋β受体，改善心肌代谢，提高心肌对缺氧的耐受，使心肌收缩增强，改善冠状动脉循环。吕圭源等[8]利用大鼠作动物模型实验，研究表明黄芪生脉饮可明显改善心肌缺血缺氧，保护心肌细胞损伤。由此加用黄芪生脉饮可使柔红霉素心脏毒性减轻，保护了心脏功能作用。

本研究观察发现，观察组心电图异常发生率，CK-MB及cTnI水平及LVEDd、LVESd均小于对照组。表明黄芪生脉饮存在以下功效：（1）减轻柔红霉素对心肌细胞的损伤，减少血清心肌酶谱，肌钙蛋白的释放；（2）增强心肌收缩，改善心肌缺氧、缺血，保护心脏功能，同时通过增强机体免疫力，提高心肌对缺氧的耐受，最终保护心脏功能，继而减轻柔红霉素对心脏的损害。由此，加用黄芪生脉饮可使柔红霉素心脏毒性减轻，从而保护患者心脏功能。陈宝玉[9]研究表明，黄芪生脉饮可降低心肌炎患者心肌酶谱，减轻心肌损伤，保护心脏功能。桂雪梅等[10]研究表明黄芪生脉饮辅助化疗可以改善患者生活质量、减轻化疗药物毒副反应发生率。

综上所述，黄芪生脉饮可保护心肌细胞，减轻柔红霉素对心脏的损害，保护心脏功能。本研究尚存在样本量偏少等不足，将在后期加大样本量进一步研究。