手术切除联合植入缓释型5-FU在局部区域复发的乳腺癌患者中的应用分析（附27例病例数据分析）

关健华，温坚坤，林启谋，黄文俊

乳腺癌位居女性恶性肿瘤之首，严重危害女性身心健康。在经过系统治疗后，局部区域复发（local-regional recurrences，LRR）仍是伴随乳腺癌患者终身的风险事件，发生率为10%～30%，其中LRR的发生会造成患者在短时间内出现远处转移，影响预后［1，2］。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）发布的治疗指南中强调，对于单纯LRR的乳腺癌患者，治愈是其治疗目标［3］。因此，以最大程度优化治疗原则，有效地控制局部疾病，尽可能地减少或延迟再次复发或远处转移的发生，对提高乳腺癌患者的整体预后有积极作用［4］。

间质化疗，即是将抗癌药物制备成缓释剂型局部植入，从而达到局部持久化疗，还可避免全身不良反应。植入缓释化疗能够延长药物在肿瘤局部的作用时间，提高肿瘤局部的药物浓度，从而提高肿瘤化疗的效果［5］。其中，缓释氟尿嘧啶（5-FU）植入剂是中国首创的长效缓释型植入剂，是由5-FU与具有缓释作用的医用辅料制成，是长效缓释抗肿瘤制剂。前期研究指出，乳腺癌改良根治术中植入缓释5-FU是安全有效的［6］。

对于单纯LRR的患者，手术彻底切除病灶和术后放疗协同处理，消灭残存的癌细胞是减少再复发、延长生存的主要手段［4］，而缓释5-FU间质化疗可以达到局部持久化疗，提高治疗效果的同时，又可避免全身不良反应［6］。本研究旨在选择可手术的乳腺癌术后LRR患者，根据国内外治疗推荐，给予手术切除病灶的同时，联合植入缓释5-FU，术后再按要求增加放射治疗，对比单纯接受放射治疗的LRR患者，探索手术切除联合植入缓释5-FU在LRR乳腺癌患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾 性 分析2010年1月1日 至2019年12月31日期间江门市中心医院甲乳外科收治的726例乳腺癌患者。入组条件：乳腺癌根治术后局部区域复发（指同侧胸壁、锁骨上下区或腋窝淋巴结，一处或多处复发）；完善全身检查，无远处转移。共筛选入组患者27例，部分患者初治资料缺失。其中，7例患者仅腋窝淋巴结复发，11例仅锁骨上下区淋巴结复发，7例仅有胸壁复发，仅2例为同时出现胸壁和锁骨上下区淋巴结复发。其中，有13例患者接受手术治疗，复发病灶R0切除或行区域淋巴结清扫术，并于术中植入缓释型5-FU（安徽中人科技有限责任公司），术后无并发症，并于术后接受巩固放疗；14例患者拒绝手术治疗，仅进行放射治疗。所有患者均接受巩固化疗及内分泌治疗等，治疗方法存在交叉。

1.2 随访记录

采用住院检查、门诊复查或电话回访等方式对所有患者进行随访。随访时间为确诊为乳腺癌局部复发时间开始，至死亡时间或末次随访时间截止。

1.3 统计学方法

建立Excel数据库，采用统计软件SPSS 24.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，单因素分析采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

收集入组患者LRR类型、复发病灶免疫组织化学检测结果（非手术患者通过粗针穿刺获得标本），以及最终结局。患者的LRR类型与复发年龄、IHC结果等无明显相关。在以治疗方法为主要分组进行分析时（表1），未发现其与复发年龄、LRR类型、IHC结果等相关。

表1 一般资料比较

2.2 随访结果分析

中位复发年龄为45岁（31～69岁），入组患者内有18例（66.7%）再次出现局部复发，中位局部无疾病进展时间（LRPFS）为24个月（95%CI：18.5～29.5个月）；死亡患者9例（33.3%），中位生存时间（OS）为50个月（95%CI：34.7～65.3个月）。按手术组及非手术组分析，具体分布见表2，其中，手术组中位LRPFS为28个月（95%CI：23.1～32.9），对比非手术组患者为16个月（95%CI：10.8～21.2个月）；手术组中位OS为43个月（95%CI：35.4～50.6），非手术组为50个月（95%CI：14.4～85.6）；使用Kaplan-Meier法进行LRPFS与OS曲线的绘制（图1），并使用log-rank法检验其差异性。13例（48.1%）接受手术+5-FU植入治疗的患者，其中位LRPFS优于未接受手术的14例（51.9%），差异有统计学意义（χ2=6.38，P=0.012），接受手术治疗并于术中植入缓释型5-FU能显著降低二次局部区域复发风险。是否接受手术治疗并未改善整体预后，两组患者OS差异无统计学意义（χ2=0.031，P=0.860）。

表2 随访结果

3 讨论

局部区域复发（LRR），定义上包括保乳术后局部复发（IBTR），以及同侧胸壁、腋窝及锁骨上下区淋巴结复发，是乳腺癌治疗失败的常见原因，据国外研究的数据报道［7］，约占所有复发事件的10%～20%。由于本中心乳腺癌保乳手术开展时间短，故没有纳入保乳手术患者进行分析研究。本研究中，腋窝淋巴结复发、胸壁复发、锁骨上下区淋巴结复发的比例为25.9%、33.3%、48.1%。对比NSABP-B32的研究结果，ALN阴性行SLNB患者的10年ALN复发率仅为0.5%［8］，且ALN清扫术后的ALN复发患者，其临床发生率同样较低；而本研究中，单纯腋窝淋巴结复发患者比例高，分析其原因为本中心早期开展前哨淋巴结活检术存在检出率及病理学上的低估。

根据不同术后病理分期和复发风险，约有5%～30%的乳腺癌患者在接受手术治疗后会出现胸壁和区域淋巴结复发，其中约2/3的患者表现为孤立性复发［9］。Hsi等研究发现，在单纯胸壁复发的患者中存在潜在可治愈的亚群，所以对初次复发患者进行全面的评估非常关键［10］。LRR的治疗目的在于一方面有效地提高局部疾病控制率，另一方面尽可能地减少或延迟后续的远处转移的发生，因此，积极合理的局部治疗是重要的治疗原则，包括尽可能的手术切除和放射治疗。但对于LRR患者是否首选手术治疗，目前意见尚不统一。相关研究显示，约45%的LRR乳腺癌患者会出现远处转移［11］。Cowen等［12］的研究指出，发生LRR的乳腺癌患者，其发生远处转移的风险比未出现LRR的要高2.5～4.4倍，更有Pisansky等认为，局部区域复发就是远处转移的标志［13］。因此，良好的局部病灶控制可以延长无远处转移时间，存在提高总生存率的可能。本回顾性研究发现，接受手术治疗并于术中植入缓释型5-FU的患者可明显延长局部无进展时间（χ2=6.38，P=0.012），降低二次LRR风险，中位LRPFS为28个月，优于单纯接受放射治疗的患者。王岳等研究报告指出，乳腺癌术后LRR患者行R0切除术后再次放疗，局部控制率可获得明显提高，与本研究结果一致［14］。曾有国内研究分析替吉奥联合三维适形放疗治疗乳腺癌LRR，可显著提高缓解率，指出替吉奥该类氟尿嘧啶衍生物存在增强放疗临床效果的可能［15］。本中心早期曾进行使用植入缓释型5-FU在早期乳腺癌患者中进行间质化疗的研究，证实其安全性及有效性，在维持局部化疗、提高治疗效果的同时，极少出现不良反应［6］。本研究结果提示植入缓释型5-FU可提高乳腺癌LRR患者的局部病灶的控制效果，延长局部无进展生存期，为该类患者提供潜在治愈可能。

既往美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）曾有随访研究指出，乳腺癌LRR后是否接受放疗对患者无远处转移生存期和局部复发后总生存期没有显著性差别，提示单纯地提高局部控制率，不一定能改善总生存情况［16］。对比本研究随访结局，是否接受手术治疗并未改善预后，两组患者OS差异无统计学意义（χ2=0.031，P=0.860），与NSABP研究结果一致。但在CALOR研究中，探索局部治疗基础上联合姑息化疗的价值，其多因素分析发现无病间期和有无全身化疗是影响DFS和OS的独立预后因素，第一次证实在积极局部治疗基础上增加化疗可以提高DFS甚至OS［17］。因此，合理的局部治疗与全身治疗结合，可以有效地提高无病生存间期，降低后续的远处转移并提高生存率。

综上所述，针对乳腺癌术后LRR，在R0切除病灶的同时植入缓释型5-FU，辅以巩固放疗，可有效提高局部病灶的控制效果，改善生活质量。本研究尚存在不足：首先，本研究为回顾性研究，数据收集不完善，大部分患者缺乏初治资料；其次，后续全身治疗方案及放疗记录等分析不完善，混杂因素多。为取得进一步共识，仍需进行更多大规模、多中心的随机分组研究。