盐酸埃克替尼片联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌效果研究

侯 婧，朱 勇，赵文菊，杨茂露，范原铭

(重庆市长寿区人民医院：1.肿瘤科，2.内分泌外科，重庆 401220)

非小细胞肺癌是临床上常见的肺癌的病理类型，其发病率及死亡率均逐年升高。而大部分的非小细胞肺癌在早期的临床症状并不明显，多数的非小细胞肺癌患者发现时病情已经发展为晚期，已经失去外科手术机会，因此，化疗、分子靶向治疗等全身治疗手段成为主要治疗方法[1]。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南IA类推荐，多西他赛联合顺铂的DP方案化疗是本病治疗的标准方案[2]，DP方案化疗在一定程度上能够抑制肿瘤生长，延缓病情进展，但单纯化疗的治疗有效率、客观缓解率及生存治疗均相对较低[3]。盐酸埃克替尼、凯美纳，又称为“国产易瑞沙”，是2011年我国首个自主研发的小分子靶向抗肿瘤药，是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂[4]，以表EGFR激酶为靶标，是一种高效特异性的EGFR酪氨酸酶抑制剂[5]，可强有力的选择性抑制EGFR酪氨酸酶抑制剂及其3个突变体。来自中山大学附属肿瘤医院的研究人员于2013年发表的盐酸埃克替尼Ⅲ期ICOGEN研究及上市后Ⅳ期临床试验收集的安全性信息结果显示：埃克替尼耐受性良好，对于EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者而言，盐酸埃克替尼是一种可供选择的新治疗方法[6]。随机开放Ⅲ期研究是肺癌靶向治疗领域的重大研究，该研究入组初治非吸烟或较少吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者1 217例，随机分为靶向治疗(吉非替尼)组和常规化疗组，结果显示靶向治疗组1年无进展生存期率为24.9%，较常规化疗组增加18.2%，且显著降低26.0%疾病进展的风险[7]。而在EGFR突变阳性的患者中，靶向药物吉非替尼可降低52%疾病进展风险，证明吉非替尼治疗肺癌晚期患者的疗效显著高于常规化疗，并且该疗效与EGFR突变密切相关[8]。有研究表明，盐酸埃克替尼片能明显抑制肿瘤病灶及外周血循环肿瘤细胞、微转移灶等，增强抗肿瘤疗效[9]。本研究深入分析了盐酸埃克替尼片分子靶向治疗联合全身DP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，并且将具体情况报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 将2018年1月至2020年6月在长寿区人民医院肿瘤科治疗的75例EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者随机分为两组，经基因检测确认为EGFR基因敏感突变，EGFR突变类型包括：21-L858R和19-DEL，其中21-L858R突变34例、19-DEL突变41例。观察组共40例，其中男24例、女16例；年龄31～74岁，平均(62.7±10.4)岁；其中吸烟26例，存在脑转移患2例，21-L858R突变18例，19-DEL突变22例；对照组共35例，其中男20例，女15例；年龄29～73岁，平均(62.3±10.4)岁；其中吸烟19例，脑转移2例，21-L858R突变16例，19-DEL突变19例；所有患者均经病理活检证实为非小细胞肺癌，对于不可手术切除的患者，肿瘤直径在2.1～15.0 cm，平均(6.7±2.8)cm；预计生存周期大于3个月，卡氏评分(KPS评分)>60分；TNM分期中，ⅢB期16例，ⅢC期18例，ⅣA期19例，ⅣB期22例；两组患者的年龄、性别、肿瘤大小、TNM分期、吸烟情况等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)经病理学确诊为肺腺癌；(2)TNM分期为ⅢB～Ⅳ期；(3)首次进行治疗；(4)EFGR提示基因敏感突变：21-L858R和19-DEL。排除标准：(1)属药物禁忌患者；(2)合并精神障碍者；(3)EGFR基因突变阴性的患者；(4)既往使用过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 本研究对照组单独使用DP方案化疗，具体为第1天使用多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)，静脉滴注75 mg/m2、滴注1 h、每3周1次；第1、2、3天使用注射用顺铂(齐鲁制药有限公司)，静脉滴注80 mg/m2、每3周1次，共化疗4个疗程。在此基础上，观察组使用DP方案化疗联合盐酸埃克替尼片分子靶向治疗(贝达药业股份有限公司生产)，口服每次125 mg，每天3次，治疗时间同对照组。

1.2.2疗效评判标准 实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版[10]：完全缓解(CR)：可评估病灶完全消失，且无新病灶生成，持续超过4周；部分缓解(PR)：可评估病灶缩小超过30%，且无新病灶生成，持续超过4周；稳定(SD)：不符合PR或PD；进展(PD)：可评估病灶增大超过20%或新发病灶。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%[11]。

1.2.3观察指标 (1)测定治疗前后肿瘤标志物水平变化，包括CEA、CYFRA21-1；(2)记录无进展存活期、总存活期，采用生活质量评分(QOL评分)评估患者的生活质量；(3)不良反应发生率包括皮疹、腹泻及谷丙转氨酶水平升高等情况,不良反应发生率=(皮疹例数+腹泻例数+谷丙转氨酶水平升高例数)/总例数×100 %[12]。

2 结 果

2.1两组患者近期疗效评估比较 两组治疗后，观察组患者共40例，近期疗效评估：CR 3例、PR 27例、SD 6例、PD 4例，治疗有效率为75.00%、疾病控制率为90.00%；对照组患者35例，近期疗效评估：CR 1例、PR 14例、SD 9例、PD 11例，治疗有效率为42.86%、疾病控制率为68.57%；结果表明观察组患者的治疗有效率及疾病控制率均显著高于对照组，且两组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者肿瘤标记物评估比较 观察组治疗后CEA、CYFRA21-1水平均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肿瘤标记物评估比较

2.3两组患者远期疗效评估比较 观察组无进展存活期、总存活期均明显长于研究对照组，而QOL评分明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者远期疗效评估比较

2.4两组患者不良反应发生情况比较 观察组的患者治疗后，腹泻和皮疹发生率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；其他治疗不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨 论

众所周知，晚期非小细胞肺癌的治疗已经进入精准治疗时代，EGFR是晚期NSCLC明确的疗效预测因子，虽然新一代EGFR-TKI不断出现，但目前以盐酸埃克替尼为代表的一代EFGR-TKI仍然是很多晚期具有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者的一线选择。

本研究在DP方案化疗基础上联合盐酸埃克替尼分子靶向治疗，结果发现化疗联合靶向治疗能进一步提高疗效。盐酸埃克替尼作为晚期非小细胞肺癌一线治疗药物。有研究表明，与化疗联合使用，疗效能提高至87.00%左右，与本研究中观察组疾病控制(75.00%)接近。本研究通过观察患者治疗有效率、疾病控制率、无进展存活期、总存活期、不良反应发生率及肿瘤标志物客观分析得出，经治疗后观察组治疗有效率为75.00%、疾病控制率为90.00%，明显高于对照组的42.85%、68.57%(P<0.05)；观察组治疗后CEA、CYFRA21-1水平均明显低于对照组(P<0.05)；观察组无进展存活期、总存活期明显长于对照组，而QOL评分明显高于对照组(P<0.05)。既往有研究表明，盐酸埃克替尼最常见不良反应为腹泻、皮疹等，绝大多数为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，主要发生在用药后1～3周内，且是可逆的，无须特殊处理就能自行消失[12]。本研究中，观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)；考虑可能是盐酸埃克替尼提高患者机体免疫力和化疗耐受性。

综上所述，盐酸埃克替尼片靶向治疗联合DP方案化疗治疗局部晚期及转移性非小细胞肺癌效果显著，能有效抑制肿瘤，降低肿瘤标志物水平，延长患者的生存时间，提高其生存质量，是晚期EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者的优选治疗方案。