初诊2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病危险因素分析*

魏 洁，刘东方

(重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆 400010)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是除外乙醇和其他肝损害因素所致的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床综合征，与代谢紊乱和遗传密切相关[1]。我国NAFLD患病率已上升至约29.81%，糖尿病患者NAFLD患病率高达52.55%[2]。NAFLD主要分为单纯肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌五个阶段，与肥胖、糖尿病、高血压、心血管系统疾病、肿瘤及神经认知障碍等密切相关[1-3]。因此，研究糖尿病患者NAFLD的危险因素对于NAFLD及其远期并发症的防控具有重要价值。本研究旨在分析2型糖尿病合并NAFLD患者的临床特征，并探讨2型糖尿病发生NAFLD的危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2020—2021年于重庆医科大学附属第二医院住院的初诊2型糖尿病患者257例，所有纳入的2型糖尿病患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病诊断标准[4]，即存在典型的糖尿病症状，加上以下4项中任意一项即可诊断2型糖尿病：(1)随机静脉血浆葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(2)或空腹静脉血浆葡萄糖大于或等于7.0 mmol/L；(3)或75 g口服葡萄糖耐量试验中葡萄糖负荷后2 h静脉血浆葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(4)或静脉血浆糖化血红蛋白(HbA1c)水平大于或等于6.5%。对于无糖尿病典型症状者，改日复查确认。

所有纳入的2型糖尿病患者均完善腹部彩超明确是否存在脂肪肝，据脂肪肝超声诊断标准：(1)肝脏前场回声增强，远场回声衰减；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；(4)彩色多普勒血流显像提示肝内血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；(5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整；符合以上标准即可诊断为脂肪肝。据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》将纳入的初诊2型糖尿病患者分为NAFLD组(174例)和非NAFLD组(83例)，即不饮酒或无过量饮酒史(过去1年男性每周摄入乙醇的量小于210 g，女性小于140 g)，未使用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素等药物，排除病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、全胃肠外营养、乳糜泻、先天性脂质萎缩症、乏β脂蛋白血症、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征等可以导致脂肪肝的疾病，符合上述标准即诊断为NAFLD[2]。其他排除标准：近6个月使用过影响血糖或血脂的药物、精神疾病、严重肝肾功能障碍、甲状腺疾病、恶性肿瘤。本研究符合重庆医科大学附属第二医院人体实验委员会制定的道德标准，即2000年第五次修订的《赫尔辛基宣言》。

1.2方法

1.2.1病史采集和人体学测量方法 询问并收集所有研究对象的一般情况、高血压、冠心病、脑血管疾病等病史。测量所有受试者的身高、空腹体重和血压。计算BMI=体重(kg)/身高(m)2。

1.2.2生化检测方法 所有受试者禁食8～12 h，次日清晨采集空腹静脉血标本用于检测空腹血糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、肝功能、尿酸，并留取晨尿清洁中段尿标本用于测定尿白蛋白/肌酐比值。采用氧化酶法测定血清葡萄糖，电化学发光法测定血清胰岛素(罗氏有限公司试剂盒，COBAS E411分析仪)。采用高压液相色谱法测定HbA1c(BIO-RAD试剂盒，BIO-RAD D-10分析仪)，酶法测定(Hitachi747，日本东京)三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5、TG/HDL-C比值、TyG指数=Ln[TG(mg/dl)×FBG(mg/dl)/2]。

1.2.3腹部彩超和内脏脂肪检测方法 禁食8～12 h后于我院超声科完善腹部彩色多普勒超声，据腹部彩色多普勒超声结果明确是否存在脂肪肝。采用内脏脂肪检测装置(HDS-2000，欧姆龙)检测内脏脂肪面积，并计算VAI(VAI=内脏脂肪面积(cm2)/10)。

2 结 果

2.1初诊2型糖尿病合并NAFLD患者临床特征 在257例初诊2型糖尿病患者中，NAFLD患者占67.7%(174例)。其中，NAFLD患者与非NAFLD患者相比，FBG、HbA1c、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶、TC、LDL-C、尿白蛋白/肌酐比值差异无统计学意义(P>0.05)。NAFLD患者的收缩压、舒张压、BMI、VAI、FINS、HOMA-IR、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、尿酸、TG、TG/HDL、TyG指数高于非NAFLD(P<0.05)，而HDL-C低于非NAFLD患者(P<0.01)。见表1。NAFLD患者高血压患病率显著高于非NAFLD组(44.8%vs.28.9%，χ2=5.944，P=0.015)，高尿酸血症患病率显著高于非NAFLD组(35.1%vs.14.5%，χ2=11.726，P=0.001)。而两组冠心病(5.2%vs.4.8%，χ2=0.015，P=0.904)、脑血管疾病(2.3%vs.4.8%，χ2=1.184，P=0.277)及糖尿病视网膜病变(19.0%vs.24.1%，χ2=0.904，P=0.342)患病率差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 初诊2型糖尿病NAFLD患者与非NAFLD患者的临床特征或M(P25～P75)]

2.2初诊2型糖尿病患者NAFLD的危险因素分析 以有无NAFLD为因变量(0为无NAFLD，1为有NAFLD)，以上述两组单因素P<0.05的变量为自变量，包括年龄、有无高血压(0为无高血压，1为有高血压)、BMI、VAI、皮下脂肪面积、HOMA-IR、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、有无高尿酸血症(0为无高尿酸血症，1为有高尿酸血症)、TG/HDL比值、TyG指数。logistic回归模型分析结果显示，初诊2型糖尿病患者BMI、VAI、TyG指数及天门冬氨酸氨基转移酶是NAFLD的独立危险因素。见表2。

表2 初诊2型糖尿病患者NAFLD危险因素分析

3 讨 论

随着居民生活水平的提高，肥胖及相关代谢综合征的流行，NAFLD的患病率逐年升高。目前，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要病因，NAFLD除引起肝脏本身的病变，发展为肝硬化外，甚至显著增加发生肝细胞癌的风险，同时作为代谢综合征的其中一部分，也与糖尿病、高血压、心脑血管疾病甚至肝外肿瘤密切相关，严重危害人民身体健康。普通人群NAFLD的患病率在6.3%`45.0%之间，在2型糖尿病中NAFLD的患病率则更高[2]。因此研究影响初诊2型糖尿病患者NAFLD的危险因素具有重要的价值。

胰岛素抵抗是2型糖尿病病理生理的重要环节，NAFLD线粒体脂肪酸氧化受损、脂肪的异常分布及脂肪因子和细胞因子的变化等均与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可促进NAFLD发生脂肪性肝炎、肝纤维化，增加肝脏相关死亡率和全因死亡率[5]。TyG指数是基于三酰甘油和葡萄糖的用于评估胰岛素抵抗的简便指标，研究表明TyG指数评估胰岛素抵抗与HOMA-IR相当，甚至在部分人群中优于HOMA-IR，TyG指数对于糖尿病、代谢综合征等具有良好的预测价值[6-7]。因此，除HOMA-IR外，本研究还采用TyG指数对胰岛素抵抗进行评估，结果发现在初诊2型糖尿病患者中，NAFLD患者HOMA-IR和TyG指数显著高于非NAFLD患者。logistic回归结果显示，TyG指数是NAFLD的独立危险因素，TyG指数每增加1，NAFLD的发生风险增加1.09倍。这提示胰岛素抵抗是2型糖尿病发生NAFLD的危险因素，改善胰岛素抵抗对于预防2型糖尿病患者NAFLD的发生发展具有重要意义。

肥胖患者NAFLD的患病率高达80%，肥胖是NAFLD的重要危险因素[8]。本研究结果显示，初诊2型糖尿病患者中，NAFLD患者BMI显著高于非NAFLD患者，且BMI是NAFLD的独立危险因素，2型糖尿病患者BMI每增加1 kg/m2，NAFLD的发生风险增加29%。此外，有研究提示脂肪组织的分布在胰岛素抵抗中发挥的作用比BMI更大，内脏脂肪的堆积可增加NAFLD的风险[9]，而其他一些研究则提示内脏脂肪分布与NAFLD的关系并不确切[10]。因此，本研究进一步测定了研究对象的内脏脂肪，计算VAI并评估其与NAFLD的关系。本研究结果表明，初诊2型糖尿病合并NAFLD的VAI显著高于非NAFLD，且logistic回归显示VAI是NAFLD的独立危险因素，2型糖尿病患者内脏脂肪面积每增加10 cm2，NAFLD的发生风险增加28%。这些结果提示，肥胖和内脏脂肪的堆积与2型糖尿病NAFLD的患病率增加密切相关。因此，2型糖尿病患者控制体重预防肥胖可降低NAFLD的发生率，而减少内脏脂肪堆积对于防控NAFLD也具有重要的意义。

脂质代谢紊乱通过诱导肝脏脂质沉积、激活胰岛素抵抗相关信号通路、诱发氧化应激反应是NAFLD病理过程的重要环节[11]。而近期有研究提示，NAFLD相关终末期肝病发展的关键并非三酰甘油的沉积，而是肝细胞的损伤，NAFLD三酰甘油的沉积是否及如何促进肝细胞损伤并不确切，三酰甘油的累积反而可能是防止NAFLD进行性肝损伤的保护机制[12-14]。因此,本研究也探讨了血脂代谢紊乱与NAFLD的相关性。本研究结果显示，初诊2型糖尿病中，NAFLD患者TG显著高于非NAFLD患者，而HDL-C低于非NAFLD患者，并将TG/HDL-C比值引入Logistic回归模型进行分析，发现TG/HDL-C被模型排除，但考虑到本研究样本量局限，纳入研究对象来源局限于我院就诊患者，因此，以三酰甘油为代表的血脂代谢异常在NAFLD的发生发展过程中的作用机制仍需更多研究予以证实。

高血压与NAFLD密切相关，随血压水平的升高NAFLD的患病率越高，而高血压可促进NAFLD肝脏纤维化[15]。本研究中2型糖尿病患者NALFD组血压水平及高血压患病率高于非NAFLD组。另外，既往的研究表明高尿酸血症是NAFLD的重要危险因素，但也有研究提示二者之间没有显著的关联[16-17]。本研究结果显示，2型糖尿病NAFLD患者血尿酸水平及高尿酸血症患病率高于非NAFLD患者。因而，除控制血糖达标之外，对于合并高血压或高尿酸血症的2型糖尿病患者，控制血压和尿酸达标对于2型糖尿病NAFLD的防控意义也不容忽视。

本研究发现初诊2型糖尿病合并NAFLD的患者高血压、高尿酸血症、胰岛素抵抗、血脂代谢紊乱以及肝脏酶学异常的发生率更高。除采用HOMA-IR对研究对象的胰岛素抵抗进行评估外，本研究还采用基于TG、HDL-C、空腹血糖的TG/HDL-C比值和TyG指数进行评估，结果提示NAFLD患者TyG指数和HOMA-IR均高于非NAFLD患者，且TyG指数是NAFLD的独立危险因素。除以BMI作为衡量指标代表的肥胖是初诊2型糖尿病NAFLD的独立危险因素，本研究还发现内脏脂肪沉积也是很重要的独立危险因素。

综上所述，本研究结果提示，除控制血糖达标、降低血压和尿酸、纠正脂质代谢紊乱之外，减重、减少内脏脂肪堆积、改善胰岛素抵抗对于初诊2型糖尿病患者NAFLD的防控具有重要意义。