以肺部感染为主的惠普尔病1例

曾灏瑜， 佘德宇

1 临床资料

患者男，28岁，以“活动后气促1个月，反复腹泻半个月，气促加重2 d”为主诉于2020年10月14日就诊我院。患者于入院前1个月开始出现活动后气促，上楼梯1～2层即气促明显。入院前半个月患者无明显诱因出现腹泻，每日大便3～5次，解稀水样便，无黏液脓血，患者自行口服抗生素治疗（具体不详）后腹泻逐渐好转，但气促症状仍进行性加重，夜间不能平卧，伴有咳嗽、咯痰、全身乏力。入院当天患者出现呼吸困难加重，由家属送至我院就诊。入院时患者精神极差，呼吸急促，应答不利，当天解稀便1次，尿量少，近半个月体重下降约2 kg。

既往史： 近5年有嗜酒史，每日饮5～8瓶啤酒，发病期间仍间断饮酒。否认发病前有不洁饮食史；否认“高血压”“糖尿病”“冠心病”等病史；否认“结核”“乙肝”等传染病史。

入院查体：体温36.8℃，脉搏124次/min，呼吸32次/min，血压103/55 mmHg。急性面容，神清，精神极差难以应答及配合查体。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇苍白，咽充血，双侧扁桃体未见肿大，可闻及咽部有痰鸣音。双肺呼吸音粗，双侧肺底可闻及广泛细湿啰音。心、腹查体未见明显异常。余神经系统查体患者不能配合。

辅助检查：入院行实验室检查，PaO268 mmHg，PaCO211.8 mmHg，乳酸 8.5 mmol/L，pH 7.44，白细胞 11.72×109/L，降钙素原 0.796 μg/L，天冬氨酸转氨酶 76 U/L，γ-GT 262 U/L，白蛋白36.7 g/L，肌酐 121.0 μmol/L，血钠 113.6 mmol/L，血氯 79.9 mmol/L，血糖 9.2 mmol/L，前脑利钠肽（pro-BNP） 21 031 ng/L，肌红蛋白 178.8 μg/L，超敏肌钙蛋白I 445.8 μg/L。粪便霍乱弧菌、沙门菌、志贺菌等培养均为阴性。

腹部超声示：①肝实质弥漫性病变（酒精肝？）；②胆、脾、胰、双肾、膀胱未见明显异常。心脏超声：①心包少量积液；②心内结构未见明显异常；③心功能正常；左室射血分数（LVEF）66%，左心室缩短率（FS） 36%。胸部CT提示：①双肺实变病灶，以双下肺为主；②心包少量积液；③双侧胸腔少量积液。入院诊断：①中毒性心肌炎；②急性心功能不全 NYHA Ⅲ级；③肺部感染；④电解质紊乱(低钠低氯血症)；⑤代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒；⑥急性肾功能不全（肾前性）；⑦酒精性肝病；⑧急性肠炎？⑨多浆膜腔积液。

入院后心电监护，行气管插管有创呼吸机辅助通气，予护胃护肝、平喘化痰、纠正电解质紊乱、利尿减轻心脏负荷等对症支持治疗，经验性给予“头孢噻肟-舒巴坦+莫西沙星+利巴韦林”抗感染、抗病毒治疗，患者腹泻好转，但仍可吸出大量黄白脓痰，间有发热，体温多波动于37.0～38.5℃，行纤维支气管镜吸痰，取肺泡灌洗液送检病原学高通量DNA基因测序。于入院第3日检出惠普尔养障体，余细菌、真菌、病毒、寄生虫及非典型病原体均未检出。当天调整抗感染治疗方案为：“头孢曲松+甲氧苄啶-磺胺甲唑”后，患者热峰即明显下降，入院后1周起未再出现发热，精神明显好转，痰量减少，肺部啰音消退，复查血象、降钙素原恢复正常，复查胸部CT示双肺感染灶较前明显吸收；双侧胸腔少量积液；心包少量积液同前无明显变化（图1）。病情平稳好转，于入院后第8天转出重症医学病房，继续抗感染、纠正水电解质紊乱等对症支持治疗后于入院第10天好转出院。

图1 患者入院时和住院1周后肺部CTFigure 1 Pulmonary CT scans of the patient at admission and after one-week treatment

出院诊断：①惠普尔病；②中毒性心肌炎；③急性心功能不全 NYHA Ⅲ级；④肺部感染；⑤电解质紊乱：低钠低氯血症；⑥代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒；⑦急性肾功能不全（肾前性）；⑧酒精性肝病；⑨急性肠炎；⑩多浆膜腔积液；低蛋白血症。

2 讨论

该患者为青年男性，近5年有大量酗酒史，既往无特殊病史，以腹泻伴气促症状起病，伴有营养不良，腹泻逐渐好转同时肺部症状却逐渐加重，入院时有明显呼吸困难，需呼吸机持续辅助通气改善低氧血症，伴严重电解质紊乱。入院后行经验性抗感染治疗后，肺部感染仍进一步加重，肺泡灌洗液病原学高通量DNA基因检测检出惠普尔养障体后针对性调整抗感染治疗，患者体温逐渐下降，结合实验室及影像学检查均支持感染明显好转，病情持续平稳好转后出院。

惠普尔病是由一种革兰阳性菌——惠普尔养障体引起罕见的全身性感染疾病，多见于有污水、污土接触史及免疫缺陷的人群[1-2]，据报道欧洲地区年发病率仅有百万分之三[3-4]，以慢性感染为主，偶见急性感染起病，一旦起病多器官均可受累及，因此临床表现多样而不易被及时诊断，未及时治疗有致死性[4]。

惠普尔病可累及胃肠道、心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、骨骼系统及皮肤等全身多系统。典型惠普尔病最常见的症状为体重下降，多伴有腹泻，其他较常见的症状有游走性关节炎、心包炎、心内膜炎、葡萄膜炎及多种神经系统受累症状[5]。据报道，在典型的惠普尔病中，有30%～40%患者发生肺部受累，出现胸腔积液、肺浸润或纵隔肉芽肿性腺病[6]。惠普尔病累及胃肠道的最常见的临床表现为肠道脂肪代谢障碍，胃镜下多可见十二指肠及空肠黏膜组织学上的损伤，小肠绒毛增粗变形，活检组织内巨噬细胞PAS染色阳性或可在电镜下发现惠普尔养障体。诊断主要依赖于十二指肠活检标本PAS染色、惠普尔养障体PCR检测及相关临床表现，此外若胸膜、肺、肝等活检或阑尾病理显示有本病典型的组织学改变者，结合有阳性病原学发现，亦可确立诊断[7]。

迄今惠普尔病的治疗仍未有广泛的共识，主要的治疗原则为针对惠普尔养障体的抗感染治疗、营养支持、纠正水电解质紊乱。由于病例罕见，缺乏大量病例的临床治疗经验，抗感染治疗方案均为经验性治疗，缺乏足够的依据支持。在过去四环素一度被列为一线治疗药物，但却被发现治疗后复发率很高（平均28%）。随后还先后提出了包括氯霉素、青霉素G、链霉素等抗感染方案。但即使有上述特定的抗感染治疗方案，平均5年后仍有2%～33%的病例出现临床复发，且复发通常以神经系统受累为特征[2,8]。目前抗菌药物治疗的标准倾向于选择能够跨越血脑屏障的抗菌药物，如甲氧苄啶-磺胺甲唑。

在一项包括40例的随机对照试验中使用了静脉注射美罗培南1 g， 3次/d或头孢曲松2 g，1次/d，持续14 d，然后口服甲氧苄啶-磺胺甲唑160～800 mg，2次/d，口服1年的方案，治疗过程中仅有2例死于其他病因，且其余患者在随后10年随访均未出现复发，达到临床治愈[9]。而在另一项前瞻性非随机对照研究中对此方案进行了改良，予以静脉注射头孢曲松2 g，1次/d，连续14 d，口服同等剂量甲氧苄啶-磺胺甲唑，疗程缩短至3个月，但治疗效果与前无明显差异[10]。而在另一项29例惠普尔病的队列研究中则提出了联用多西环素及羟基氯喹治疗1年，然后使用多西环素终生治疗的治疗方案，并在体外实验中也同样取得良好的疗效[11]。回顾本病例，患者有长期大量饮酒史，存在潜在的免疫功能低下状态导致机会性感染可能，以腹泻症状起病，伴有低蛋白血症、严重低钠低氯血症等营养不良表现，在入院时患者以严重的肺部感染为主要表现，结合患者上述症状及肺泡灌洗液中检出惠普尔养障体，从而作出惠普尔病诊断。诊断后迅速调整抗菌药物，应用了目前推荐的头孢曲松及甲氧苄啶-磺胺甲唑。由于考虑患者同时存在严重肺部及消化道感染，导致了严重内环境紊乱，单用头孢曲松抗感染力度不足的可能性大，因此同时使用头孢曲松及甲氧苄啶-磺胺甲唑抗感染治疗。经治疗后患者消化道症状迅速消退，1周后复查胸部CT提示双肺感染灶较前明显吸收，证实了调整方案后抗感染治疗效果显著，也进一步支持了惠普尔病的诊断。遗憾的是，患者出于经济原因而未完善内镜检查及获得进一步的病理学证据。

多数文献报道此病主要集中于消化道症状及关节炎、葡萄膜炎、心内膜炎等表现，肺部病变的相关报道十分稀少，报道病例中患者多表现为气短、咳嗽，伴或不伴有胸痛，胸部CT可见双肺基底部病灶，肺内结节影及纵隔病变[12-16]。与报道病例相仿的是，本病例肺部症状主要为咯痰、呼吸困难、发热，伴有低氧血症，且影像学同样提示双肺实变病灶主要位于基底段。而与报道不符的是本病例并无关节炎表现，且消化道、肺部症状呈序贯性发展，肺部CT未见结节及纵隔病灶，整个病情转归过程持续1个月余。在治疗选择上，不同于推荐的头孢曲松、甲氧苄啶-磺胺甲唑序贯抗感染方案，本例选择了两种抗菌药物同时联用，并取得了显著的治疗效果，提示了现存的推荐抗感染治疗方案或仍存在较大的调整空间，但由于这种疾病病例数少，需要很长时间的随访，因此有必要通过其他研究来进一步调整治疗方案。本报道这一病例并提供影像学表现以供参考，提示当遇到相似临床表现病例时应疑诊这一罕见病，积极寻找活检及病原学证据，及时明确诊断以调整抗感染治疗方案。