拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的效果及对红细胞分布宽度和炎性因子水平的影响

林 庆，全天问，曾义岚

乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型肝炎感染引起的肝脏病变，使肝脏内出现不同程度的桥接和片状坏死，导致肝功能减退及门静脉高压等表现的失代偿期肝硬化[1]。据相关报道显示，乙型肝炎肝硬化失代偿期患者1年生存率为55%～70%，5年生存率为14%～35%[2]。临床常采用拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，可改善肝功能，延长生存期，但长期使用会出现病毒变异和耐药性，且停药后会反复发作，故临床常联用阿德福韦酯以抑制病毒变异、提高治疗效果[3-4]。本研究进一步分析拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的效果，并分析可能作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年7月—2020年2月本院收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期300例，纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[5]；年龄30～75岁；近期未使用核苷类抗病毒药物治疗。排除标准：脏器功能不全者；合并其他类型肝炎病毒感染者；合并恶性肿瘤、心脏病者；长期大量饮酒者。300例根据治疗方法的不同均分为观察组和对照组，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予保肝、利尿等对症治疗。对照组给予拉米夫定(Sun Pharmaceutical Industries Ltd.，国药准字H20180032)100 mg每日1次口服；观察组在对照组基础上联用阿德福韦酯(悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20110088)10 mg每日1次口服。2组均持续治疗3个月。

1.3观察指标 2组所有观察指标均在治疗前和治疗后3个月进行评定和检测。①Child-Pugh评分及乙型肝炎e抗原(HBeAg)转阴率，Child-Pugh评分5～15分，得分越高说明肝脏损伤越严重。②取晨起空腹静脉血3 ml，离心分离上清液后应用荧光定量分析仪检测乙型肝炎病毒(HBV)DNA定量水平；应用全自动分析仪测定红细胞分布宽度(RDW)；应用全自动生化仪测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)；采用化学发光免疫分析法测定透明质酸酶(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平；采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-10(IL-10)水平。③应用彩色多普勒超声诊断仪测定门静脉主干内径(PVD)、门静脉血流量(PVQ)、脾静脉内径(SVD)、脾静脉血流量(SVQ)。④观察并记录2组并发症发生率。

2 结果

2.1Child-Pugh评分、HBeAg转阴率、HBV DNA及RDW水平比较 治疗后2组Child-Pugh评分、HBeAg转阴率、HBV DNA及RDW水平均较治疗前改善,且治疗后观察组Child-Pugh评分及HBV DNA、RDW水平均低于对照组，HBeAg转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后Child-Pugh评分、HBeAg转阴率、HBV DNA及RDW水平比较

2.2肝功能指标比较 治疗后2组肝功能指标均较治疗前改善，且治疗后观察组ALT、AST、TBIL水平低于对照组，ALB、PTA高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后肝功能指标比较

2.3肝纤维化指标比较 治疗后2组肝纤维化指标均较治疗前改善，且治疗后观察组HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4炎性因子水平比较 治疗后2组炎性因子水平均较治疗前改善，且治疗后观察组血清IL-1β、TNF-α水平低于对照组，IL-10水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后炎性因子水平比较

2.5血流动力学指标比较 治疗后2组血流动力学指标均较治疗前改善，且治疗后观察组PVD、PVQ、SVD及SVQ均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 2组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后血流动力学指标比较

2.6不良反应比较 观察组发生恶心呕吐5例，腹痛腹胀3例，头晕乏力2例，不良反应发生率为6.67%；对照组发生恶心呕吐7例，腹痛腹胀及头晕乏力各4例，肌肉酸痛3例，不良反应发生率为12.00%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应给予对症治疗后均缓解。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的转变，乙型肝炎肝硬化发病率逐年升高。乙型肝炎肝硬化是由于HBV对肝组织持续性感染，肝细胞在长期炎症反应下发展为纤维化，导致肝功能逐渐衰竭，从而出现肝硬化及腹水等炎性并发症[6-8]。肝组织在HBV刺激下可加重肝组织炎症活动，若未行有效治疗可发展为肝癌，故寻找安全有效治疗药物至关重要[9]。

拉米夫定是核苷类似物，可通过HBV感染和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA合成并抑制HBV复制，进而改善肝脏坏死炎症性改变并阻止肝纤维化进展。但拉米夫定易致病毒变异，再次造成HBV复制，进而加重对肝功能的损伤[10-12]，同时长期服药会使病毒产生耐药，因此临床常与阿德福韦酯联合治疗[13]。阿德福韦酯是一种无环核苷类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的阿德福韦二磷酸盐，再通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物抑制HBV DNA活性以终止DNA链延伸，从而抑制病毒复制[14-15]。HBV DNA是反映HBV感染程度的最直接指标；HBeAg是存在于HBV中的蛋白质，当肝细胞损伤时HBeAg裂解，肝细胞核内HBeAg融入血清，HBeAg阳性率升高，故HBeAg是判断HBV传染性和复制繁殖能力的重要标志物；Child-Pugh评分分值越低表示疗效越佳[16-17]；RDW是反映红细胞体积异质性参数，临床主要用于分析贫血类型，近年研究表明RDW预测疾病病死率效能较高[18]。本研究发现，治疗后观察组Child-Pugh评分及HBV DNA、RDW水平均低于对照组，HBeAg转阴率高于对照组，与徐静等[19]报道结果一致，说明拉米夫定联合阿德福韦酯可有效改善肝硬化症状，提高HBeAg转阴率，降低HBV DNA、RDW水平。分析产生上述结果的可能原因为拉米夫定联合阿德福韦酯能有效抑制HBV DNA复制和HBV多聚酶活性，快速有效发挥抗病毒作用，同时能保护肝脏细胞。

ALB是由肝实质细胞合成的蛋白质，可直接反映肝功能，若肝功能受损其水平会降低。ALT存在于肝细胞胞浆中，肝功能受损时其水平升高，减弱肝脏解毒与代谢能力，从而加重肝脏负担。由于病变肝细胞不能完成葡萄糖醛酸化，使间接胆红素升高，进而影响胆红素向胆汁转化，导致胆汁排泄障碍，从而使血清中TBIL含量升高[20-21]。本研究结果显示，治疗后观察组ALT、AST、TBIL水平低于对照组，ALB、PTA高于对照组，与明全等[22]报道结果一致，说明拉米夫定联合阿德福韦酯可显著改善肝功能损伤，分析原因可能与阿德福韦酯可加强抗病毒治疗效果和抑制HBV复制有关。HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ是反映肝纤维化程度的有效指标[23]，本研究发现治疗后观察组HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均低于对照组，提示拉米夫定联合阿德福韦酯治疗抑制肝纤维化程度优于单纯应用拉米夫定治疗。

炎性因子参与了乙型肝炎肝硬化的发生发展。IL-1β、TNF-α、IL-10为常见炎性因子，其中IL-1β可使T辅助细胞分泌IL-2，加重肝内炎症反应和肝细胞损伤；TNF-α可介导肝细胞炎症反应，其水平降低说明机体炎症反应减弱，肝细胞损伤得以抑制；IL-10是免疫应答细胞因子，可抑制机体炎症反应[24-25]。报道显示，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗较单纯拉米夫定治疗更能显著改善细胞炎性因子水平[26]。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-1β、TNF-α水平低于对照组，IL-10水平高于对照组，提示拉米夫定联合阿德福韦酯治疗可降低乙型肝炎肝硬化失代偿期患者肝细胞炎性因子水平。本研究还对血流动力学指标进行分析，结果显示治疗后观察组PVD、PVQ、SVD及SVQ均低于对照组，提示拉米夫定联合阿德福韦酯治疗可降低门静脉压力，纠正血流动力学紊乱，分析其原因可能与改善肝功能有关。本研究2组不良反应发生率无明显差异，提示2种药物联合治疗的安全性较高。

综上，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的效果较好，可有效抑制HBV复制，改善肝功能，降低RDW和炎性因子水平，且安全性较高。