血液透析联合血液灌流对糖尿病终末期肾病患者氧化应激和胰岛功能的影响

秦盼盼，陈朝娟

(四川大学华西广安医院肾脏内科，四川 广安 638500)

有学者预计到2045年全球糖尿病患者达6.93亿，我国糖尿病患病率每10万人从2000年的4206例增长到2017年的6336例，逐年增长的糖尿病患病率给病人家庭和社会发展造成了极大负担。伴随糖尿病出现的并发症很多，糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常见的微血管病变，发生率约为40%，早期多表现为慢性高血糖、蛋白尿等症，随着病情发展，部分DN可发展成终末期肾病，危及生命。糖尿病终末期肾病(End stage diabetic nephropathy，ESDN)因为糖代谢、脂代谢、钙磷代谢等代谢紊乱情况比较复杂，相较于其他肾脏疾病，在治疗上更加难以入手。对于ESDN患者，血液透析是目前应用最广泛的治疗方式。改善血液透析治疗期间患者的代谢紊乱状况能有效提高治疗ESDN的效果。近年来部分研究提出将血液灌流与血液透析联合应用，更能改善患者的代谢，提高患者的治疗效果[1,2]。本研究分析80例ESDN患者的临床资料，对比单纯应用血液透析治疗与HD联合HP治疗后的氧化应激相关标志物和胰岛功能相关指标，探讨HD联合HP对ESDN患者氧化应激和胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：研究对象为本院2018年12月至2020年6月收治的80例ESDN住院患者，包括男性46例，女性34例；年龄50～71岁，平均(60.60±9.2)岁；身体质量指数(Body mass index,BMI)21.7 kg/m2～24.3 kg/m2，平均(23.1±1.2)kg/m2。纳入标准：①符合《糖尿病肾病防治专家共识》[3]中糖尿病肾病的诊断标准；②经蛋白尿等实验室指标确诊为ESDN，肾小球滤过率<15mL/min/1.73m2；③经HD或HD联合HP治疗；④病史资料齐全。排除标准：①患者有其他肾脏疾病；②患者同时有恶性肿瘤；③患者患有其他严重器质性疾病；④精神类疾病患者。采用简单随机分组将患者分为两组，其中单纯血液透析40例，设为对照组(HD治疗组)，包括男24例，女16例，年龄50～69岁，平均年龄为(59.60±9.5)；BMI21.5kg/m2～24.3kg/m2，平均(23.2±1.1)kg/m2。HP联合HD40例，设为研究组，包括男22例，女18例年龄52～71岁，平均(61.6±8.9)岁。两组的年龄、性别、BMI、糖尿病病程等一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均自愿签署知情同意书。

1.2治疗方法：对照组：采用HD治疗，MRX-1血液透析机(生产厂家:国医华科(天津)医疗科技发展有限公司)，含钙1.5%的碳酸氢盐透析液。使用肝素为抗凝剂，血流速度维持在200mL～250mL/min，透析液速度为500mL/min，每次4h，每周3次。研究组：采用HP+HD治疗。HD治疗仪器及方法与对照组相同。HP使用RA100一次性树脂血液灌流器(淄博康贝医疗器械有限公司)。先用葡萄糖溶液冲洗干净灌流器，再连接血液灌流器与血液透析器，然后使用肝素生理盐水继续对连接好的设备进行循环冲洗。联通动静脉管路后开展血液灌流治疗。开始2h血流量控制在180mL～200mL/min，2h后取下灌流器，再行2hHD治疗，此时血流量提高到200mL～250mL/min。每两周1次。

表1 两组患者基本资料比较

1.3观察指标

1.3.1肾功能和胰岛功能：采取两组患者治疗前后的清晨空腹静脉血，室温静置60min，3000r/min离心15min分离血清，分为两分，一份检测肾功能三项血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)和小球滤过率(GFR)；并检测空腹血糖与空腹胰岛素水平，采用稳态模型评估法(homeostasis model assessment，HOMA)计算后比较两组治疗前后胰岛素抵抗指数(insulin Resistance，HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(HOMA-β)及胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)值。

1.3.2氧化应激标志物和胰岛功能：另一份血清送至北京索莱宝生物科技有限公司完成检测。采用全自动放射免疫分析仪和酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒检测两组治疗前后活性氧(Reactive oxygen species，ROS)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平。

1.3.3并发症：记录患者在治疗过程中发生并发症情况。

1.4统计学方法：采用统计学软件SPSS22.0进行数据分析，氧化应激相关标志物和胰岛功能相关指标均符合正态分布，以均数±标准差表示。治疗前后的组内比较行配对-t检验，组间比较行独立样本-t检验。计数资料采用率或构成比表示，组间比较行卡方检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1肾功能标志物：治疗前，两组SCr、BUN及GFR水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组SCr和BUN水平均有降低，且研究组治疗前后差值高于对照组，GFR水平有所升高，且研究组治疗前后差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者炎症因子对比

2.2氧化应激标志物：治疗前，对照组与研究组ROS、SOD及MDA水平均无明显差异(P>0.05)；治疗后，对照组与研究组的ROS与MDA水平有所降低，SOD水平有所升高，且研究组ROS与MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组，且三个指标研究组治疗前后差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 研究组和对照组患者ROS SOD MDA 比较

2.3胰岛功能评估：治疗前，对照组与研究组HOMA-IR、HOMA-β、ISI数值对比无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组HOMA-IR有所降低，HOMA-β与ISI有所升高，且研究组HOMA-IR值低于对照组，HOMA-β、ISI值高于对照组，三个指标研究组治疗前后差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 研究组和对照组患者 HOMA-IR HOMA-β ISI比较

2.4安全性考察：治疗期间，对照组出现感染7例，出血2例，营养不良4例，并发症发生率为32.5%；研究组出现感染6例，出血3例，营养不良3例，总并发症发生率为30.0%。两组差异无统计学意义(χ2=0.058，P=0.859)。

3 讨 论

多种因素导致了EDSN的发生和发展。目前对ESDN的发生机制认识并不统一，比较成熟的假说主要包括氧化应激反应、炎性反应和代谢紊乱。通过一些手段来改善患者的氧化应激反应，降低炎症反应，调节代谢紊乱，从而减缓ESDN发展的速度，提高患者的生存质量，则是治疗的关键，也是一种共识。目前的治疗思路主要是通过肾脏替代疗法使机体循环恢复正常。当前主要采取维持性血液透析实现替代肾脏去除毒素来达到治疗效果。血液透析是目前临床中应用最广泛的肾脏替代疗法。我国透析患者91%用血液透析治疗，其治疗原理为以对流来清除溶质与水分的滤过、利用弥散作用清除溶质的透析、对炎性介质和毒素吸附[4]。

ESDN患者的毒素以分子量300D、12000D为界限，分为小、中、大三种分子。单纯采取血液透析疗法，长期使用患者会因为中、大分子毒素累积出现营养不良、微炎症状态持续等症状，使病患的预后不良[5]。有研究报道HD联合HP较血液透析更好地清除多余体液，降低心血管死亡[6]。郑长新等[7]也证实了HD联合HP能更好地改善微炎症和营养状况。本研究发现，血液透析与HD联合HP对肾功能的改善效果更好，这与以往其他学者的研究结果一致。但是关于HP联合HD对患者氧化代谢和胰岛功能的影响研究较少，因此本研究从这两项指标出发，探讨联合治疗对于提高患者临床效果的影响。

氧化应激是引起ESDN的重要原因。它与ESDN相互促进，使ESDN的治疗更加棘手。自由基反映了氧化应激的程度，其中直接关联的自由基中最重要的是活性氧类物质(ROS)。ROS主要反映机体氧化应激水平，血液中的毒素可使ROS产生明显增加。机体内存在酶促和非酶促两类自由基防御系统，SOD是抗氧化酶的一种，参与抗氧化应激过程，氧化应激产生的ROS会消耗掉SOD[8]。自由基防御系统对于减少自由基，保持平衡，维持机体正常的运行状态起重要作用。MDA值之所以能体现出机体损伤的轻重是因为它是膜脂过氧化的产物之一。检测氧化应激主要产物ROS、SOD、MDA等的含量即可显示血液中毒素与氧化应激的相关性，从而显示ESDN的治疗效果。本研究发现，治疗后，对照组和研究组ROS、MDA值都比治疗前低，SOD值高于治疗前，且研究组ROS、MDA值比对照组低，SOD值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示ROS、SOD、MDA参与氧化应激过程，也证实HP联合HD疗效比单纯应用好。

胰岛功能是指胰岛能分泌调节血糖的激素的功能。主要包括升血糖的胰高血糖素和降血糖的胰岛素。胰岛素敏感性下降和胰岛β细胞分泌功能障碍是糖尿病发生的两个最重要因素。HOMA(稳态模型)评估目前用于对胰岛功能情况进行评估运用广泛。它主要通过测量患者空腹的血糖和胰岛素数值来计算HOMA指数，操作简单方便。HOMA-IR主要用来评估胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)水平的高低。IR水平越高，HOMA-IR值越大,以正常机体的1为基准，一般患者的值会大于1。IAI是HOMA-IS的自然对数，用于评价胰岛素敏感性水平。胰岛素敏感水平越高，IAI指数越高。HOMA-β是用来评价个体的胰岛β细胞功能。HOMA-β指标越高，胰岛素分泌越多。因为患者胰岛细胞受损，所以会比正常个体的100%有所下降。本研究发现，治疗后，两组HOMA-IR值都比治疗前低，两组HOMA-β、ISI值比治疗前高，且研究组HOMA-IR值比对照组低，HOMA-β、ISI值比对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。氧化应激反应导致脂质过氧化物产生过多，从而对机体β细胞造成伤害，进一步加剧胰岛素抵抗程度。HP联合HD治疗可以有效降低毒素引起的氧化应激反应对机体的损害，间接保护胰岛β细胞，提高胰岛功能。

综上，与单纯血液透析相比，糖尿病终末期肾病患者运用血液透析联合血液灌流可以改善患者的胰岛功能，降低氧化应激，提高治疗效果。