妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤影响的meta分析

王 杰,郝 玲,李贺嘉,苗佳丽,赵 倩,任常军

(河北医科大学第一医院儿科，河北 石家庄 050011)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是围产期常见疾病之一，发病率近年来较前有所上升。本病可使胎儿所处的宫内环境变差，从而影响胎儿的生长以及发育[1]。由于GDM发病率比较高，对子代预后有不良影响，目前部分学者对此进行了研究[2]。近些年，有研究结果表明，GDM对于子代神经行为发育产生一定的影响，也是低血糖脑损伤高危因素，然而对新生儿脑损伤的研究仍然较少[3]。本研究旨在通过meta分析探讨GDM对新生儿脑损伤的影响，为临床早期诊断和治疗提供依据。现将 Meta分析的研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1检索策略:检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普系列数据库(VIP)、Cochrane Library、PubMed、web of Ssience、EMBASE等数据库以及其他途径(中国临床试验注册中心、美国临床试验注册中心)。此外，手工检索了纳入文献的参考文献。文献语种限定为中文和英文，全面收集自建库至2021年3月12日发表的关于妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤的研究文献。检索词英文为“Diabetes,Gestational、 Newborn、Brain Injury”等，中文为“妊娠期糖尿病、新生儿、脑损伤”等。

1.2文献纳入与排除标准:纳入标准：①以上各数据库自建库开始至2021年3月12日发表的有关妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤的影响的原创性研究；②文献研究的类型为病例对照(case-control)；③实验组为GDM孕妇分娩的新生儿(除外早产儿)，对照组为正常孕妇分娩的新生儿(除外早产儿)。④结局指标为子代检查出有脑损伤；⑤报告结果为比值比(OR)、相对应的95%可信区间(CI)，或者可获取计算这些指标的数据。排除标准：①重复发表的文献；②综述、系统评价、评论及动物实验；③研究内容不吻合或干预措施/对照措施不一致；④实验设计不严谨或实验方法不吻合；⑤无法获取全文；⑥结局指标不一致。

1.3文献资料提取:对初筛的文献由王杰、郝玲两个人独立筛选，提取数据。提取内容包括文献所发表的年份、第一作者、对照组及实验组总人数、对照组及实验组脑损伤的人数、诊断脑损伤方式、研究类型、比值比(OR)及95%可信区间(CI)等。在提取完成之后，交由李贺嘉、赵倩对提取的资料结果进行校对检查，通过小组讨论和咨询专业的统计学人员对数据间的差异进行处理。

1.4文献质量评价:苗佳丽、任常军参照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表对文献进行质量评价。当评分≥7分时，可视为高质量文献。否则为低质量文献。

1.5统计学分析:计算合并的OR值及95%CI。采用I2值和Cochran Q检验进行异质性检验，若I2>50%或P≤0.1，表明结果存在异质性，采用随机效应模型(REM)分析；反之，则采用固定效应模型(FEM)分析。通过逐一剔除纳入的单个研究的方法进行敏感性分析以检测结果的稳定性。采用漏斗图、Egger's、Begg偏倚检验评估潜在的发表偏倚。森林图制作采用Review Manager(RevMan)5.3软件进行，其余统计分析(如敏感性分析、发表偏倚检测)均采用Stata14.1软件进行。

2 结 果

2.1文献纳入结果:共检索到421篇文献。通过阅读文献标题、浏览文献摘要、通读全文等步骤，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入中英文文献共计13篇[4～16]。文献纳入流程见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2纳入文献的特征:纳入的13篇文献总样本量为2077，其中实验组总人数为881人，对照组总人数为1196人；13篇均为病例对照研究；13篇文献NOS评分均≥7分，都为高质量文献。纳入文献的基本情况见表1，NOS评分见表2。

2.3Meta分析结果:Meta分析显示各研究间存在异质性(I2=73%，P<0.0001)，采用REM进行分析。结果显示：孕妇妊娠期糖尿病增加新生儿脑损伤患病风险(OR=21.91，95%CI：8.98～53.50)，且差异具有统计学意义(P<0.05)，如图2。

图2 妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤影响森林图

表1 纳入文献的基本情况

表2 纳入文献NOS量表评分结果

2.4敏感性分析及发表偏倚:逐一剔除单个研究后，合并OR值均在95%置信区间(8.98～53.50)内，OR值从19.05[95%CI：7.61～47.69]到27.63[95%CI：11.02～69.25]，发现前后合并效应值并未发现明显变化。本研究得出的结果相对稳定，如图3。本研究漏斗图虽少数研究在漏斗外，但多数研究均聚集在漏斗内，大致成对称分布，如图4。同时采Begg检验(P=0.807>0.05)和Egger检验(P=0.059>0.05)显示本研究不存在发表偏倚，结果稳健，结论可靠。

图3 妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤影响敏感性分析图

图4 妊娠期糖尿病对新生儿脑损伤影响漏斗图

3 讨 论

GDM所致的脑损伤类型呈多种形式，如新生儿低血糖脑损伤、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿颅内出血等。结合本meta分析结果，对GDM导致脑损伤的具体机制及其高危因素进行分析对减少脑损伤的发生有重要意义。

3.1妊娠期糖尿病引起低血糖脑损伤:新生儿低血糖脑损伤是GDM引起的脑损伤最常见类型。GDM孕妇分娩后，新生儿体内胰岛素处于较高水平，胰高血糖素分泌减少，容易造成新生儿的低血糖[17]。低血糖如果持续时间较长，或发生次数较多，因糖原储备不足，物质合成会受到一定的影响，导致不可逆的脑损伤。

3.2妊娠期糖尿病引起缺氧缺血性脑病:GDM孕妇妊娠时子宫内可发生相对的胎儿缺氧，并且高胰岛素血症会刺激胎儿有氧代谢。低氧、高胰岛素血症使GDM胎儿循环中的血管生成因子刺激胎盘血管生成，导致血氧的供应减少，严重时可造成HIE。但国外学者Rossi AC[18]未把GDM列为引起HIE高危因素，可能与纳入病例数不足及种族差异引起，故还需临床上进一步探讨与研究。

3.3妊娠期糖尿病引起颅内出血:当胎儿发生慢性宫内窘迫时，机体存在缺氧或酸中毒，可直接损伤脑血管，胎儿的脑血管自身调节功能相对不完善，导致血流量波动变化和血管壁变形，渗透性发生改变，引起血管破裂出血[19]。孕妇血糖浓度升高，也可导致胎儿脑血管的渗透压升高，从而引起颅内出血。国外研究证实了经阴道分娩是ICH独立危险因素[20]，部分GDM孕妇阴道顺产分娩时，因子代体重较大，胎儿头颅会受到母亲骨盆产道的挤压，导致脑部血管结构和功能受损，未成熟的毛细血管极易破裂出血。

3.4妊娠期糖尿病引起胆红素脑病:当胎儿发生慢性宫内窘迫时，也可致新生儿促红细胞生成素(Erythropoietin)的生成增加以及随后的红细胞增多症(Polycythemia)和高胆红素血症(Hyperbilirubinemia)。如果高胆红素血症程度较重、出现时间早、进展速度快，很可能会出现胆红素脑病。

3.5妊娠期糖尿病引起早产儿脑损伤:其原因可能与孕妇血液中血红蛋白(HB)携氧能力不足及颅内出血有关。本meta分析中，周静[4]根据胎龄不同，对GDM孕妇所分娩新生儿发生脑损伤进行了研究。但因纳入文献中仅只有周静1篇文献研究包含早产儿，故本研究未纳入周静研究中早产儿组数据，未来还需要纳入更多早产儿脑损伤的研究。

3.6预防GDM引起的新生儿脑损伤措施:①加强对于GDM孕妇的健康教育。②尽早对于新生儿进行脑损伤相关检查。GDM所致的脑损伤可能是某一种类型，也可能是同时有多种类型。出生后最初12h内进行常规血糖筛查，预防低血糖引起的脑损伤。对于存在脑损伤高危因素的新生儿，生后6h内即应检查振幅整合脑电图。也可以进行颅脑超声或NBNA评分，NBNA评分虽带有一定主观性，但实用性较高，可早期发现异常情况。早期发现有脑损伤的新生儿，进行早期诊断和治疗，可以更好的改善预后结局。

3.7本研究异质性原因分析:本研究严格按照纳入标准筛选。本研究纳入的13篇文献中，在诊断结局指标新生儿脑损伤方式上存在差异。有颅脑超声(3篇)、脑电图(1篇)及NBNA评分(9篇)三种形式，是引起本研究存在临床异质性的原因。黄星2004[15]的研究中，实验组根据血糖不同(是否>9.5mmoL/L)分为A、B两组，本研究对于实验组(A、B)进行了合并。另外，周静2020[4]根据胎龄不同进行分为4组(组别34周、35周、36周、≥37周)，因其他文献研究对象为足月儿，故对周静2020这篇研究中只选用≥37周组别数据，尽量减少因胎龄不同而产生的异质性。张欢在2013、2015、2017共发表了超声3篇文献，因研究内容相似，故只纳入2017年纳入1篇文献[8]，且做了意向性处理。

本研究存在一定局限性。①本研究纳入文献数量较少。部分研究文献结局指标不一致，从而未纳入。美国临床实验中心手工搜索到2篇文献，其中1篇未找到结果，1篇结局指标不一致。从而可能产生偏倚。②本研究所检索到的文献仅为中英文，纳入的文献仅包含中文，可能带来语种选择的偏倚。③本研究未对新生儿性别进行控制，脑损伤是否与性别有关以及具体机制还有待未来进一步研究。④本研究未对早产儿数据进行分析，未来还需要更多学者对GDM对早产儿脑部发育影响进行研究。

综上所述，本Meta分析显示，妊娠期糖尿病会增加新生儿脑损伤的患病风险，临床工作中，尽早对GDM孕妇分娩新生儿进行相关检查，判断是否存在脑损伤，做到早诊断、早治疗。