吉西他滨或多西他赛联合顺铂化疗治疗NSCLC对患者凝血功能 CYFRA21-1 CA199的影响

陈丽君，覃世运，刘旭初，陈钟勇

(海南省三亚市中心医院/海南省第三人民医院肿瘤治疗中心，海南 三亚 572000)

吉西他滨联合顺铂(Gemcitabine combined with cisplatin，GP)、多西他赛联合顺铂(Docetaxel combined with cisplatin，DP)均为NSCLC较为常见的双药化疗方案，在抑制肿瘤病灶，延长患者生命方面有较为明显的疗效[1]。然而报道[2]显示，肿瘤患者在治疗期间，易发生静脉血栓栓塞症(VTE)等并发症，其发生与肿瘤患者血液高凝状态有密切关系。肿瘤标记物不仅可用于肺癌的诊断，而且可用于评估治疗效果和预后，细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)为来源于上皮的一种新肿瘤标记物，广泛应用于NSCLC；而糖类抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)是较为普遍的一种肿瘤标记物[3]。目前关于GP、DP化疗方案对NSCLC患者凝血状态的报道尚少，且关于两者对细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、糖类抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)影响的报道同样甚少。因此，本研究对近两年在我院采用GP、DP化疗方案进行治疗的晚期NSCLC患者的病例资料进行分析，探究GP、DP化疗方案治疗NSCLC对患者凝血功能、CYFRA21-1、CA199的影响，旨在为降低VTE等并发症，提高化疗效果提供参考，研究结果如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性分析2019年1月至2020年1月在本院肿瘤科进行化疗的104例晚期NSCLC患者的病例资料。纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[4]中NSCLC诊断标准，经影像学检查、血液肿瘤标记物以及穿刺活检病理检查确诊；②预计生存期超过3个月；③功能状态卡氏(Karnofsky，KPS)评分超过70分。排除标准：①伴有其它恶性肿瘤者；②化疗药物过敏者；③肝肾功能障碍或严重心脑血管疾病者；④血液系统疾病者；⑤自身免疫缺陷者。根据化疗方案将NSCLC分为两组，GP组(吉西他滨联合顺铂)54例，DP组(多西他赛联合顺铂)50例。GP组男32例，女22例，年龄51～78岁，平均(61.28±9.67)岁；病理类型：腺癌31例，鳞癌20例，腺鳞癌3例，大细胞癌1例；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期23例。DP组男29例，女21例，年龄52～78岁，平均(61.91±9.28)岁；病理类型：腺癌30例，鳞癌18例，腺鳞癌2例，大细胞癌1例；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期21例。两组以上一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法:GP组予以吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104)联合顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358)进行化疗，化疗方案如下：第1、8天，静脉滴注1000mg/m2吉西他滨，滴注时间为30min；第1～3天，静脉滴注30mg/m2顺铂注射液。DP组予以多西他赛(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093092)联合顺铂进行化疗，化疗方案如下：第0～2天口服7.5mg地塞米松；第1天，静脉滴注75mg/m2多西他赛，滴注时间为1h；第1～3天，静脉滴注30mg/m2顺铂注射液。两组均以3周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3疗效判断标准:参照WHO实体肿瘤疗效判断标准[5]，完全缓解为病灶基本消失；部分缓解为病灶长径缩小达到30%以上；稳定为病灶长径缩小不到30%或略有增加，但增加不到30%；进展为病灶长径增加达到30%以上。肿瘤控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数×100%。

1.4观察指标:①标本采集：化疗前后，采集两组患者清晨空腹静脉血5mL。②凝血功能检测：取血液标本3mL，采用济南格利特科技有限公司提供的凝血和血小板功能分析仪及配套试剂检测凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、血小板(platelet，PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、血浆D-二聚体(D-dimer，D-D)等凝血功能指标。③CYFRA21-1、CA199水平检测：取2mL新鲜血液标本加速离心获取上层血清，置于-80℃的冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测化疗前后CYFRA21-1、CA199水平。ELISA试剂盒均购自上海生物工程有限公司。④毒副反应：参照美国国立癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)[6]对抗肿瘤药物毒副表现的分级标准进行评定，包括Ⅰ～Ⅳ级，级别越高，毒副反应越严重。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:GP组和DP组肿瘤控制率分别为83.33%和78.00%，比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较n(%)

2.2两组化疗前后凝血功能比较:重复测量方差分析显示，FIB在治疗前后的差别有统计学意义(P<0.05)，但组间差别无统计学意义(P>0.05)；时间与治疗方法的交互作用对TT、PLT的影响有统计学意义(P<0.05)，GP组TT、PLT治疗前后差值大于DP组。见表2。

表2 两组化疗前后凝血功能比较

2.3两组化疗前后CYFRA21-1、CA199水平比较:重复测量方差分析显示，CYFRA21-1、CA199在治疗前后有差别(P<0.05)，但在不同治疗方法之间无差别，且治疗方法与时间之间的交互作用无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4两组化疗毒副反应发生情况比较:GP组Ⅰ～Ⅳ级肝功能异常、血小板减少的发生率高于DP组，Ⅰ～Ⅳ级白细胞减少、肌肉酸痛的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；GP组Ⅲ～Ⅳ级血小板减少的发生率高于DP组，Ⅰ～Ⅳ级白细胞减少的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。并且，毒副反应大多为Ⅰ～Ⅱ度，基本可自行缓解，而Ⅲ～Ⅳ级经对症处理后明显缓解。见表4。

表3 两组化疗前后CYFRA21-1 CA199水平比较

表4 两组化疗毒副反应发生率比较n(%)

3 讨 论

NSCLC为最常见的一种肺癌类型，近年来发病有呈年轻化的趋势，手术是唯一可能治愈的方法，然而大部分NSCLC患者一经确诊已处于肺癌晚期，手术治疗已不适用，只能采取放化疗为主的综合治疗，以延长生存时间。以铂类为基础的双药联合化疗方案是治疗晚期NSCLC最为常用的治疗手段，其中GP和DP化疗方案的疗效已得到普遍肯定。顺铂为广谱性抗癌药物，可通过抑制DNA的复制，损害细胞膜来抑制肿瘤细胞的增殖[7]。吉西他滨为新的胞嘧啶核苷衍生物，其可在DNA合成期和G1后期，抑制细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞增殖。多西他赛是一种与紫杉醇作用机制相似的一种抗肿瘤药物，可与肿瘤内游离微管结合，减少游离微管蛋白，抑制肿瘤细胞有丝分裂、增殖，从而促进肿瘤细胞凋亡[8]。本研究结果显示，GP组和DP组肿瘤控制率分别为83.33%和78.00%，比较差异不显著，说明顺铂联合吉西他滨和多西他赛对晚期NSCLC均有控制作用，且疗效基本相似，与廖明等[9]报道结果相似。

国内外医学界普遍认为恶性肿瘤患者发生VTE的风险较高，而凝血功能异常是导致VTE的主要原因[10]。因此本研究选取TT、APTT、PLT、PT、FIB、D-D六种最为常见的凝血功能指标进行分析，结果显示时点效应可显著影响TT、APTT、PLT、FIB的水平变化，组间效应以及时点和组间的交互效应可显著影响TT、PLT的水平变化，GP组化疗后TT、PLT、FIB降低程度较对照组显著。TT反映的是血浆在标准化凝血酶原下凝固的时间，正常值为12～14s，超过正常值可能提示血液呈一定高凝状态；FIB为血液凝固因子，水平升高会促进血液呈现高凝状态，且能促进PLT黏附癌细胞；PLT可吸附血浆蛋白和FIB等凝血因子，使血液凝滞。因此研究结果说明，GP化疗方案较DP化疗方案更能改善血液高凝状态，促进血液循环流动，与胡梅叶等[11]报道结果一致。分析原因可能为吉西他滨联合顺铂的协同作用更好，使机体纤溶系统激活，纤维蛋白被溶解，而被激活的凝血因子可被巨噬细胞吞噬，从而能够较好地抑制PLT、FIB生成，缩短TT。但化疗虽然可降低血液高凝状态，但其也会抑制骨髓造血功能，使血液中活化小型血小板增多，造成凝血系统紊乱。

CYFRA21-1、CAl99等肿瘤标记物，在判断NSCLC治疗效果和预后方面有重要作用。本研究分析GP和DP化疗方案对CYFRA21-1、CAl99的影响发现，时点效应可显著影响CYFRA21-1、CA199的水平变化，且两组化疗后CYFRA21-1、CA199水平均显著降低，但两组降低程度无显著差异。CYFRA21-1、CA199均为NSCLC的标记物，水平升高说明严重程度越高。故研究结果说明GP化疗方案和DP化疗方案使CYFRA21-1、CA199水平降低的能力相当，上文中两种化疗方案的疗效相当也对此结果有一定佐证价值。此外，本研究进一步分析两种化疗方案的毒副反应情况，结果显示GP组Ⅰ～Ⅳ级肝功能异常、血小板减少的发生率显著高于DP组，Ⅰ～Ⅳ级白细胞减少、肌肉酸痛的发生率显著低于对照组，GP组Ⅲ～Ⅳ级血小板减少的发生率显著高于DP组，Ⅰ～Ⅳ级白细胞减少的发生率显著低于对照组，提示GP和DP化疗方案毒副反应主要以Ⅰ、Ⅱ级为主，且类型相似，但GP方案毒副反应以血小板减少为主，而DP化疗方案以白细胞减少为主。故在临床治疗中，可根据患者血小板和白细胞水平，选择合适的化疗方案。

综上所述，GP化疗方案与DP化疗方案治疗NSCLC疗效相当，对CYFRA21-1、CA199水平的影响差异不大，但GP化疗方案改善血液高凝状态的效果较DP化疗方案显著，且GP化疗方案毒副反应以血小板减少为主，DP化疗方案以白细胞减少为主，且毒副反应大多为Ⅰ～Ⅱ度，基本可自行缓解，而Ⅲ～Ⅳ级经对症处理后明显缓解。