事件相关电位指导下重复经颅磁刺激治疗孤独症儿童的疗效观察

简 婕，刘智慧，李立国，孙榛誉，赵鹏举，李恩耀

(1.郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450052 2.河南省郑州市人民医院康复医学科，河南 郑州 450003 3.郑州卫生健康职业学院康复医学系，河南 郑州 450122)

孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)，简称孤独症，是一种典型的广泛性神经发育障碍性疾病，起源于婴幼儿时期，以语言交流障碍、社会交往障碍、兴趣范围狭窄及重复刻板的行为方式为主要临床特征。在全球范围内，其发病率呈逐年上升的趋势[1]。目前，ASD的病因及发病机制尚不完全清楚，临床上也尚未有特效治疗方法。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种间接的、非侵入性的新兴物理治疗方式，被广泛应用于精神系统疾病的治疗[2]。目前，TMS在ASD治疗方面仍处于探索阶段，临床上治疗ASD通常选择前额叶区左侧低频联合右侧高频rTMS治疗方案，对刺激部位和刺激频率的个性化治疗方案选择缺少可参考的研究依据。事件相关电位(Event-related potential，ERP)是一种特殊的脑诱发电位，与大脑的特异性活动、心理活动等密切相关[3]。有研究表明，ASD患儿的ERP存在P300和N400等异常[4]。本文通过观察基于ECP异常选择刺激部位和频率的rTMS干预方式联合综合康复训练治疗ASD的临床疗效，为rTMS对ASD治疗方案的优化提供一定参考。

1 对象与方法

1.1研究对象:选取2018年1月至2019年2月期间在郑州大学第五附属医院住院治疗的ASD儿童60例。纳入标准：①符合ASD的国际诊断标准DSM-V；②2～6周岁；③患儿家属对治疗方案均接受并同意配合。排除标准：①伴有染色体异常者；②合并有遗传代谢性疾病者；③伴有其他精神疾病或严重神经系统疾病者；④有视、听障碍者；⑤伴有rTMS禁忌症的患者：癫痫、颅脑器质性疾病、心脏起搏器植入、耳蜗植入等金属制品植入者。纳入患儿按照随机数字表法分为对照组和实验组，每组30例，其中对照组男22例，女8例，平均年龄3.03±0.765岁，常住地为城镇者24例，为农村者6例，均无家族史；实验组男20例，女10例，平均年龄2.97±0.89岁，常住地为城镇者25例，为农村者5例，均无家族史。两组一般资料比较均无统计学差异(P>0.05)。所有患儿家属签署知情同意书，且本研究已获得了郑州大学第五附属医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法:所有患儿接受常规康复训练，包括结构化教育、行为训练、言语治疗、感觉统合训练和听觉统合治疗等，共进行6个月。对照组在此基础上给予常规TMS治疗：应用rTMS仪(型号:CCY-I)高频刺激患儿的双侧背外侧前额叶区左侧，低频刺激其右侧。15min/次/d，10d为1个疗程，连续干预6个月。实验组在常规康复训练基础上给予ERP指导下的rTMS干预：根据ERP异常结果选取对应刺激部位，其中P300异常选取双侧背外侧前额叶，N400异常则选取运动性语言中枢(Broca's Area)部位，失匹配负波(mismatch negative，MMN)异常选取颞区和额叶，关联性负变(contingent negative variation，CNV)异常选取额叶和顶叶。对于脑功能活动兴奋性高的部位给予低频磁刺激，抑制性高的部位给予高频磁刺激，15min/次/d，10d为1个疗程，连续干预6个月。其中低频刺激参数：频率1Hz，强度为大脑运动阈值的80%，刺激个数为8，刺激时间8s，间歇时间3s，重复次数82次，总脉冲数为656。高频刺激参数：频率10Hz，强度80%大脑运动阈值(MT)，刺激个数30，时间3s，间歇时间35s，重复次数24次，总脉冲数为720。

1.3疗效评估:①儿童孤独症评定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)[3]：该量表包含15个项目，每项有4个等级评分，按照描述“与年龄相当的行为表现”、 “轻度异常”、“中度异常”、“重度异常”分别赋予1、2、3、4分值。量表总分值为15～60，其中30分为诊断界限，评分越高提示病情越严重[4]。②孤独症儿童行为检查量表(Autism Behavior Checklist,ABC)[5]：该量表由家人或主要照护者填写完成，由57个评定项目组成，包括5个方面：感觉、交往、躯体运动、语言及生活自理。每个回答“是”的项目根据其量表中的负荷大小分别评分为1、2、3、4分。总分53是ASD的筛查界限，总分61是ASD的诊断界限，总分分值越高代表ASD症状越严重。③孤独症治疗评估表(Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC)[6]：该量表总共包含77个项目：语言沟通(14项)、社会交往(20项)、感知觉(18项)、健康行为(25项)。其中语言沟通和感知觉的分量表按0、1、2三个级别进行正向评分，分别代表“无、偶尔、经常”，而社会交往的分量表按照2、1、0三个级别反向评分，分别代表“无、偶尔、经常”，健康行为的分量表按0、1、2、3四个级别正向评分，分别代表“无、轻、中、重”。量表总分值范围为0～179分，分值越高说明病情越严重。

2 结 果

2.1治疗前后CARS量表评分比较:治疗前两组间CARS总分及各分项评分之间均无差异(P>0.05)；治疗3个月后，对照组的总分和人际关系、智力功能显著降低(P<0.05)，实验组的总分及其中7项评分明显降低，且总分及智力功能评分显著低于对照组(P<0.05)；治疗6个月后，对照组总分及其中9项评分显著下降，实验组的总分及各项评分均显著降低，且总分及其中人际关系、对环境变化的适应、语言交流以及智力功能评分均显著低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组之间治疗前后CARS量表评分比较

2.2治疗前后两组ABC量表评分比较:治疗前两组ABC总分及各方面评分无显著性差异(P>0.05)；治疗3个月后，对照组交往方面评分显著下降(P<0.05)，实验组的ABC总分及交往、运动、语言方面的评分显著下降(P<0.05)，且均显著低于对照组(P<0.05)；治疗6个月后，对照组总分及感觉、交往、语言方面评分显著下降(P<0.05)，实验组的总分及各项评分均显著下降(P<0.05)，且总分及出自理能力外其他方面评分均显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组之间ABC量表评分比较

表3 两组之间ATEC量表评分比较

2.3治疗前后两组ATEC量表评分比较:治疗前两组总分及各项评分无显著性差异(P>0.05)；治疗3个月后，对照组总分及社交评分显著下降，而实验组总分及社交、感知觉、身体行为评分均显著下降，且总分、社交及身体行为评分显著低于对照组(P<0.05)；治疗6个月后，两组总分及各项评分均显著下降，但实验组总分及各项评分均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

3 讨 论

目前临床上尚无治疗ASD的特效药物，仍以综合康复训练干预为主，主要包括结构化教育、行为治疗以及人际关系发展训练等方面。临床研究证实，以综合康复训练为主的临床干预可以减轻ASD患儿的核心症状，但是治疗效果仍与理想效果相差甚远。目前，临床已开展了多种ASD治疗方案，包括心理干预、中医针灸、物理电刺激或磁刺激等，其中rTMS由于在神经系统疾病治疗上取得的良好疗效，也在ASD治疗上逐渐推广应用[7]。但目前关于rTMS的具体磁刺激方案及参数设置仍无明确结论。本研究比较了根据ERP异常结果设置刺激部位和频率rTMS和常规rTMS方案在治疗ASD患儿疗效上的差异，为ASD患儿rTMS治疗方案的优化提供参考。

国内外已有部分研究报道了rTMS在ASD患儿上的治疗效果，并基本持肯定态度，但不同研究所采用的刺激方案及参数存在一定差异。Sokhadze EM等[8]研究显示，采用低频rTMS刺激ASD儿童的背外侧前额叶皮层，发现有效目标识别的ERP相关性得到改善，对非目标任务无关刺激的过度反应减少，重复和刻板行为、社交退缩和易怒情况得到改善。Enticott PG等[9]对ASD患者的双侧背阔肌前额叶皮层进行来了一个月的5Hz高频rTMS治疗，发现患者的社交相关障碍和社交焦虑得到了明显缓解。其另外一项研究发现，深层rTMS刺激大脑双侧内侧前额叶皮层治疗ASD患者能够改善患者临床症状，尤其在社会关系和人际关系方面。本研究结果显示，治疗3个月和6个月后，两组患儿的CARS量表、ABC量表和ATEC量表评分与治疗前比都有不同程度的下降趋势，提示rTMS在治疗ASD患儿方面可以取得一定疗效，且治疗效果呈治疗时间依赖性。此外，两组患儿临床症状改善主要集中在语言、社交和运动方面，与现有研究结论基本一致。ASD是一种精神或心理疾病，其发病机制复杂，且各个患儿的病因不一；另一方面，ASD患儿在感官知觉、语言动作以及沟通方面的障碍程度并不完全相同，因此，其脑活动区域的异常情况也存在差异性。所以ASD干预原则之一是结合患儿的病情并在各项功能的基础上开展有计划的个体化干预。核磁共振波普分析显示，ASD患儿的脑功能异常区主要包括杏仁核、海马回的大脑边缘系统、额叶和颞叶等。因此，常规磁刺激方案常以固定低频刺激前额叶右侧，高频刺激前额叶区左侧。但临床实践证明该方案在改善精神类疾病临床症状方面有一定局限性。ERP是一种反应外界刺激在脑内处理过程的神经电生理技术，通过ERP测试可以评估脑部不同位置的活动强度。研究表明，ERP是一种有效的检测大脑异常和连接问题的工具，可以体现各ASD患儿病理特点的异质性，从而帮助临床医师制定更好的干预方案，改善核心的神经功能缺陷[10]。因此可以推测，根据ERP检测的脑活动异常特点进行个体化的高频和低频rTMS干预能够取得更好的疗效。目前尚未有关于基于ERP制定rTMS方案的报道。本研究在以往脑功能区定位研究的基础上，根据患儿ERP的检测结果，针对其ERP异常的脑活动区域选取对应的rTMS刺激部位，从而使得rTMS治疗方案更加个体化和针对性。研究结果显示，治疗3个月和6个月后，实验组各量表评分及其中部分分项评分均不同程度的优于对照组，提示实验组治疗方案比对照组在治疗改善ASD患儿临床症状方面更有优势。

综上所述，低频和高频rTMS联合综合康复训练治疗可以减轻ASD患儿临床症状，尤其在社交和行为方面的改善更为明显。而经ERP指导下的低频和高频rTMS联合综合康复训练无论是综合疗效还是社交和行为方面的改善都更有优势，有可能成为ASD患儿的临床治疗参考方案。