玻璃体腔注射康柏西普联合黄斑格栅光凝治疗视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿的临床观察

李巧 王凡 杨宁 陈基黎 刘媛媛 李明新 郭建新

(徐州医科大学附属医院眼科 徐州 221000)

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常见的原发性视网膜血管疾患，分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch central retinal vein occlusion，BRVO)，是仅次于糖尿病性视网膜病变的第2位视网膜血管性疾病[1]，常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑水肿(macular edema，ME)[2-3]、视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼等并发症，其中ME是造成视力损害的最主要原因[4]，CRVO继发ME所致视力损伤更重。近年来，有研究[5]表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在RVO继发ME的发展中起关键调控作用。玻璃体腔内注射抗VEGF药物，已成为目前治疗RVO继发ME的一个重要手段。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血-视网膜屏障得到一定程度的修复，改善缺血情况并防止新生血管的形成，从而达到促进视网膜内渗液吸收和减轻ME的目的[6]，其效果优于单纯黄斑格栅光凝[7]。康柏西普(concercept)是我国自主研发的新型抗VEGF融合蛋白，可与VEGF进行有效结合并减轻ME。黄斑格栅样光凝通过破坏部分高耗氧的光感受器，增加内层视网膜氧供，改善视网膜缺氧状态，促使水肿消退，可减少持续性ME的发生，对维持视力稳定有重要作用，但对于提高患者视力效果欠佳[8]。本文通过观察连续玻璃体腔注射康柏西普联合黄斑格栅光凝对CRVO合并ME患者的治疗效果进行了探讨，可供临床参考。

1 资料与方法

1.1 资料 收集2018年6月~2019年6月就诊于我院的43例RVO合并ME患者，其中男性23例(23眼)、女性20例(20眼)，平均年龄(57.4±10.1)岁，病程为2周~2个月，均为单眼发病，经荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)检查后明确诊断。按治疗方式的不同分为联合治疗组(22例22眼)和单纯注射组(21例21眼)。联合治疗组中，男性13例、女性9例；年龄35~72岁，平均(58.5±9.7)岁；其中缺血型12眼、非缺血型10眼。单纯注射组中，男性12例、女性9例；年龄30~75岁，平均(56.3±10.7)岁；其中缺血型10眼、非缺血型11眼。2组患者性别、年龄、BCVA、CMT、眼压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①FFA检查确诊为CRVO；FFA像中无灌注区大小≥10个视盘直径(DD)诊断为缺血型CRVO。②OCT检查示黄斑水肿，视网膜呈弥漫性增厚，CMT>250 µm。③治疗前未接受玻璃体腔注药和视网膜激光光凝治疗。④单眼发病。⑤自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①有白内障或其他屈光介质明显混浊影响观察眼底，无法完成激光治疗者。②有青光眼病史或高眼压患者(眼压>21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；存在其他玻璃体疾患或视网膜疾患者。③有严重全身疾病的患者。④无法完成随访且不能遵医嘱进行治疗者。本研究已经获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者均给予患眼玻璃体腔康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司；10 mg/mL)0.05 mL注射，每月1次，连续3个月。联合治疗组在第3次注射后1周，予患眼黄斑格栅光凝治疗，单纯注射组不处理。

玻璃体腔注药注意事项：术前冲洗泪道，排除泪囊炎，抗生素滴眼液清洁患眼3 d。注射均在无菌层流手术室按内眼手术操作进行，取0.5 mg/0.05 mL康柏西普，于患眼角膜缘后3.5~4 mm睫状体平坦部穿刺注射。操作完毕后，使用棉签进行按压。术后抗生素滴眼液滴眼3~5 d。每次注射尽量避免在同一位置。

采用眼科多波长激光治疗系统(VISULAS Trion激光机，Zeiss公司，德国)对患者进行激光光凝治疗，联合治疗组中缺血型CRVO患者给予全视网膜激光光凝联合黄斑格栅光凝，非缺血型CRVO予黄斑格栅光凝。单纯注射组中缺血型CRVO患者给予全视网膜激光光凝治疗，不进行黄斑格栅光凝。视网膜激光光凝分3次进行，每周1次。激光参数：光斑直径200~400 μm，曝光时间0.2 s，Ⅱ~Ⅲ级光斑，光斑间距约1个光斑直径。黄斑格栅光凝激光参数：光斑直径100 µm，曝光时间0.1 s，I级光斑，光斑间隔约1个光斑直径。激光由同一位经验丰富的医师完成。

每月复查，当患者BCVA下降2行及以上或OCT检查CMT增加≥100 µm，认为ME复发，联合治疗组予以康柏西普注射+黄斑格栅光凝，单纯注射组予以康柏西普注射。

1.3 观察指标 ①观察所有患眼注射前及注射后1个月、2个月、第3次注射后1周时BCVA及CMT的变化。BCVA检查采用国际标准视力表进行，进行统计分析时换算为logMAR视力计算。CMT由同一位医师测量，测量3次，取3次平均值作为测量的CMT。②观察联合治疗组和单纯注射组2组患者在治疗后1、3、6个月BCVA及CMT变化情况。③观察2组患者注药次数、相关并发症发生情况。

1.4 统计学处理 本研究数据通过SPSS20.0软件处理。计量资料采取均数±标准差()表示，治疗前后的数据采用独立样本t检验，不同时间点的比较采用重复测量数据的方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

经过初始连续3针康柏西普治疗后，2组患者ME均消退较好。联合治疗组：第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT均低于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；第2次注射后1个月，CMT低于第1次注射后1个月，差异有统计学意义(P<0.05)；第3次注射后1周，CMT低于第2次注射后1个月，差异无统计学意义(P>0.05)。第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，平均logMAR BCVA均高于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗后3个时间点平均logMAR BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。单纯注射组注射前、第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT、logMAR BCVA结果同联合治疗组。联合治疗组和单纯注射组注射前、第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，2组比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 初始连续3针康柏西普玻璃体腔注射后logMAR BCVA、CMT变化

单纯注射组患者在治疗后1个月、3个月、6个月的logMAR BCVA指标均高于联合治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；单纯注射组治疗后1个月CMT稍低于联合治疗组，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3个月、6个月CMT低于联合治疗组，差异有统计学意义(P<0.05，表2、3)。

表2 2组患者治疗前后logMAR BCVA变化

联合治疗组中有7例ME复发，FFA检查后，予玻璃体腔康柏西普注射联合黄斑格栅光凝治疗，病情稳定，共注射7针。单纯注射组中5例注射3次，8例注射2次，6例注射1次，2例未复发未注射，共注射37针。联合治疗组中有1例黄斑格栅光凝后，感觉眼前固定暗点，未做处理，2周后好转。单纯注射组中，有2例出现CMT明显变薄，只有70 µm左右，视力预后差。治疗过程中未发生全身不良反应。

3 讨论

RVO是眼科较为常见的视网膜血管类疾病，是导致患者视力突发性下降的重要因素，随着病情的不断进展，患者视网膜血管内皮细胞的连接遭到不同程度的破坏，血-视网膜屏障受损，从而使视网膜内积液形成，导致ME发生，进而引起患者中心视力的进一步下降[9]。ME吸收的快慢、持续时间的长短对视力预后有重要意义，尤其是中心凹附近的长期水肿对视力的影响最大。长期的ME还会导致光感受器不可逆的损伤，导致视力严重下降，且不可逆，还会引起黄斑裂孔或黄斑前膜等并发症[10]，因此，早期控制ME，对提高视力有重要意义。

针对RVO继发的ME，有多种治疗手段，如玻璃体腔注射抗VEGF药物、玻璃体腔注射糖皮质激素、黄斑格栅样光凝等。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血-视网膜屏障得到一定程度的修复，改善视网膜缺血情况，促进视网膜内渗液吸收，减轻黄斑水肿。但存在用药频次多、治疗费用高等问题。应用糖皮质激素治疗，存在并发激素性白内障、激素性青光眼等问题，临床上一般不作为首选治疗。黄斑格栅样光凝通过破坏部分高耗氧的光感受器，增加内层视网膜氧供应，改善视网膜缺氧状态，促使水肿消退，可减少持续性ME的发生，对维持视力稳定有重要作用。但有研究[11]发现黄斑格栅光凝对于提高患者视力效果欠佳。

本研究中所有患者接受玻璃体腔康柏西普连续3针注射，结果发现第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT均低于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；第2次注射后1个月，CMT低于第1次注射后1个月，差异有统计学意义(P<0.05)；第3次注射后1周，CMT低于第2次注射后1个月，差异无统计学意义(P>0.05)。第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，平均logMAR BCVA均高于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗后3个时间点平均logMAR BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。经过连续抗VEGF治疗后，患者CMT持续减退，BCVA逐渐提高。

本研究中发现单纯注射组患者在治疗后1个月、3个月、6个月的logMAR BCVA指标均高于联合治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。单纯注射组治疗后1个月CMT稍低于联合治疗组，差异无统计学意义(P>0.05)，单纯注射组治疗后3个月、6个月CMT低于联合治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。在观察过程中，联合治疗组ME复发7例，经再次治疗后好转，玻璃体腔注药7次，而单纯注射组因ME复发行玻璃体腔注药37次，可以说明联合黄斑格栅光凝后可以较好稳定患者的BCVA，减少ME复发率，大大减少了玻璃体腔注药的次数。

联合治疗优势在于，经过康柏西普初始3针治疗后，视网膜水肿、出血、渗出逐渐好转，ME显著减轻，这时再进行激光治疗，激光光凝反应更好，所用激光能量减少，大大降低了激光对黄斑区组织的损伤，减少了光凝引起的视力损伤。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普可以快速提高CRVO合并ME患者的视力，减轻ME。起始连续3针抗VEGF治疗使患者的视力持续提升，ME消退更理想，也增加视网膜激光光凝的有效性。对于经济困难，不能完成多次注射，可联合黄斑区格栅样光凝治疗，来降低黄斑水肿的复发率，减少玻璃体腔注药的次数，减轻患者及其家庭的经济负担。但本研究样本数量较少，观察时间短，因此还需要更大样本量以及更长时间来进一步观察研究。