24 h眼灌注压与原发性开角型青光眼和正常眼压性青光眼的相关性研究△

邱思羽 孔祥梅 房召彬 陈旭 姜宪英 肖明

(1.上海市静安区北站医院眼科 上海 200070； 2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海 200031)

青光眼目前已经成为世界范围内的第一大不可逆性致盲眼病[1]。最近的一项研究结果显示：至2020年，约有8 000万世界人口被诊断为青光眼，其中590万人为青光眼所致的双眼盲[2]。因此，积极探究青光眼的发病原因和规律并予以控制和治疗至关重要。

目前，一个主要可治性的危险因子为升高的眼压(intraocular pressure，IOP)，并且降低IOP可以改善青光眼的预后；而一些研究[3–5]表明，尽管青光眼患者的IOP水平显著降低，但青光眼病程仍然在不断进展，并有持续不可逆的视野缺损和丢失。青光眼患者IOP病理性波动尤为重要。另外，越来越多的证据表明血管因素是另一个重要的危险因素，其在青光眼的病因及疾病进展中发挥着极其重要的作用。首先，许多大样本临床研究发现降低的视网膜、脉络膜以及球后血流与增加的青光眼发病率密切相关[6–8]；其次，血管的异常调节及较低的或者波动的眼内灌注压(ocular perfusion pressure，OPP)在青光眼的发生、发展中起到关键作用[9–11]。

Wilensky[12]研究发现，部分正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)患者实际上是在夜间出现了超出正常范围的眼压高峰，而这高峰正是造成该类患者视野损害的主要原因。近年来，临床医师开始关注眼压波动值这一重要指标，眼压波动值大将会引起视功能的进一步损害，这一观点已得到越来越多医师的认同。

另一方面，越来越多的大样本临床试验表明，OPP在青光眼的发生、发展中起到重要作用。Baltimore眼科研究组发现舒张期眼内灌注压(diastolic ocular pressure, DOPP)低于 30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的人群开角型青光眼发病率较DOPP大于50 mmHg的人群组高6倍[13]。有研究表明NTG中常表现的低灌注压尤其是具有波动性的OPP成为NTG视神经病变的重要危险因素[14]，而NTG患者中存在的眼内血管异常调节对于低灌注压或者不稳定的IOP及血压的异常波动具有较弱的调节力，所以低灌注压对NTG患者的视神经损伤起到重要作用。故本文探究原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)及NTG 2组青光眼患者24 h OPP的昼夜变化及其与视功能损害的关系。

1 资料与方法

1.1 资料 选择2017年1月~2018年3月在眼科门诊就诊的青光眼患者，观察、记录并分析双眼资料，共162例(324眼)，其中男性84例(168眼)、女性78例(156眼)。按诊断情况分为2组：POAG组(71例142眼)，男性36 例(50.70 %)、女性35例 (49.30 %)；NTG 组 (91例 182眼 )，男性 48例 (52.75 %)、女性43例(47.25 %)。入选标准如下。POAG：未经治疗时24 h眼压峰值＞21 mmHg；房角呈宽角；典型青光眼性视盘改变；典型的青光眼性视野缺损。NTG：未经治疗时24 h眼压峰值≤21 mmHg；房角呈宽角；典型青光眼性视盘改变；典型的青光眼性视野缺损。以上入选者均无引起视盘和视野改变的其他眼病和全身疾病；排除明显的视路疾病及视觉认知功能障碍；无眼外伤、无眼部手术史；全身未使用过血管活性药物；2组年龄均＞18周岁。POAG组平均年龄为(47.87 ±14.01)岁，NTG组平均年龄为(53.64 ±14.01)岁。

1.2 方法

1.2.1 采集基本信息 年龄、性别、屈光度、最佳矫正视力、眼轴、中央角膜厚度、杯盘比、中心视野、光学相干层析成像等。

1.2.2 昼夜眼压、血压、OPP监测 用非接触性眼压计(Canon TX-20，佳能公司，日本)从8 am起每隔2 h测1次眼压(时间点分别为8 am、10 am、12 am、2 pm、4 pm、6 pm、8 pm、10 pm、12 pm、2 am、4 am、6 am)，10 pm测完眼压后熄灯睡觉，12 pm~6 am为唤醒后即刻坐位眼压。将动态血压监护仪(SCHILLER BR-102 Plus，席勒公司，瑞士)统一佩戴在患者左侧上臂正确的位置，测定的间隔时间设定为每2 h测量1次，时间点与眼压测定的时间同步。夜晚10 pm后为测量完血压后再测眼压。

1.2.3 观察及计算指标 观察眼压、血压昼夜变化，根据以下公式计算所得OPP，及其波动值、峰值、谷值以及峰谷值出现的时间。

平均OPP(MOPP)=2/3平均动脉压(MAP)-IOP=2/3{舒张压(DBP)+1/3[收缩压(SBP)-DBP]}-IOP。

MOPP波动值=MOPP日间平均值-MOPP夜间最低值。

眼压由专职医务人员测量，每个时间点眼压测量3次取平均值。动态血压由其同时监管测量。

1.2.4 统计学处理 双眼数据进行统计矫正后，再对结果进行分析。定量资料MOPP、SBP、DBP、视野平均敏感度(mean sensitivity，MS)、平均缺损(mean defect，MD)采用均数±标准差，进行t检验；相关性分析采用线性回归分析。均以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者视盘杯盘比(C/D)、视野MS、MD的比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 2组患者眼底视盘及视野比较

2.2 眼压 2组患者24 h眼压曲线(图1)提示NTG低于POAG，两者比较差异有统计学意义(P<0.001)。

图1 2组入选病例的24 h眼压

2.3 血压 2组DBP及SBP均呈昼高夜低趋势(图2、3)，2组比较差异没有统计学意义(P>0.05)。

图2 2组入选病例的DBP值

2.4 MOPP 2组患者24 h的MOPP均呈昼高夜低趋势。峰值均在6 pm，谷值在12 pm。全天各时间点NTG组MOPP都高于POAG组(图4)。NTG组与POAG组在全天12个时间点的MOPP差异均有统计学意义(P<0.01)。

图4 2组入选病例的MOPP值

2.5 MOPP波动值 POAG组和NTG组的MOPP波动值分别为（14.91 ± 6.25）和（11.67 ± 6.01）mmHg，两者比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.6 MOPP与视野MS、MD的回归分析 回归分析显示，POAG组的MOPP波动值与MS无相关性(β=0.02，95 %CI：-0.25~0.30；P=0.876 3)，与 MD 无相关性 (β=-0.04，95 %CI：-0.30~0.23；P=0.784 3)；NTG组的MOPP波动值与MS存在相关性(β=0.17，95 %CI：0.03~0.32；P=0.020 2)，与MD存在相关性(β=-0.15，95 %CI：-0.30~-0.01；P=0.034 6) 。

图3 2组入选病例的SBP值

3 讨论

OPP是眼部血管中推动血液流动产生的压力，灌注的程度取决于血管直径和管壁弹性对血液流动的阻力[15]。良好的血流灌注是维持组织器官功能正常的必要条件[16]。器官的灌注压为动脉压和静脉压之差，在眼内静脉压等于或稍高于眼压。因此，OPP被定义为动脉压与眼压之差，是决定眼部血流量的一个重要因素[17]。

MOPP=2/3MAP-IOP，MAP=DBP+1/3(SBPDBP)[16]；收缩期眼灌注压(SOPP)=SBP-IOP；DOPP=DBP-IOP。由公式可看出，MOPP是血压与眼压的差值，眼压升高或血压降低都将使MOPP减少，在视乳头处即可能引起视神经缺血缺氧，从而引起或加重POAG患者视野的缺损[18]。有研究[19]发现，OPP波动可能会导致疾病向严重方向发展。

本研究显示，2组入选者的视盘C/D、视野MS、MD比较差异无统计学意义，提示他们都具有典型的青光眼视神经和视野的病理性改变，符合入选的诊断标准。2组入选者的24 h MOPP均呈昼高夜低趋势。峰值均在6 pm；谷值在12 pm。2组入选者的SBP和DBP值均呈昼高夜低趋势。基于肖明等[20]曾对83名健康人，平均年龄(48±17)岁，行24 h坐位眼压监测提示，24 h眼压呈昼低夜高趋势，近60%受试者峰值眼压出现在门诊就诊时间以外。有研究[21]还显示，约2/3的初诊未治疗的POAG患者峰值眼压出现在凌晨0:00～6:00。因而可以解释，相对应的24 h MOPP均呈现出昼高夜低趋势。

2组比较显示，全天各时间点NTG组MOPP均高于POAG组，各时间点差异均有统计学意义(P<0.01)。这与我们原本估计的“NTG患者可能的发病及病情进展机制与OPP偏低有关”并不符合，分析原因还是可能与MOPP的计算方法有关。MOPP是血压与眼压之差，本次入选的2组患者无论DBP还是SBP都没有差异，而NTG患者的眼压明显低于POAG患者，因此计算得出的NTG者的MOPP值自然偏高。相关专家共识[22]中认为：明确 NTG 诊断后，根据不同患者自身存在的危险因素，将NTG分为3种类型，其中一种称为“伴系统性相关异常”型，其又分3个亚型：低体重(低 BMI)、低雌激素分泌量(绝经期女性) 和血流相关异常。第3个亚型的特点就是伴有系统性低血压、偏头痛、手脚冰凉等低灌注症状者。所以，伴有低血压、低OPP的NTG患者是“系统性相关异常型”的一个亚型。而本次采集的NTG患者是任意的，并不只针对低血压人群，因此结果显示MOPP较高。今后可以进一步针对该种亚型进行研究，观察是否存在MOPP水平明显偏低的现象。

但较高的MOPP在实际情况中并不一定代表局部供血情况比较良好。因为有研究认为，低OPP和血管自动调节能力障碍是青光眼发病的重要因素。很多人尽管OPP较低，但却没有发展为青光眼，是因为他们有正常的自动调节能力，能代偿低OPP引起的血供不足。有调节能力的毛细血管床，在自动调节能力范围内，灌注压的改变不会引起血流量的变化，然而在无调节能力的毛细血管床，灌注压很小的变化就会导致血流量变化[23-24]。当体位改变、眼压升高或血压降低时都需要血管自动调节机制来维持OPP的稳定。一些研究[25]表明，青光眼患者的血管自动调节异常，尤其是应对急性OPP的变化。Nagel等[26]研究了青光眼患者、高眼压症患者及健康人的短期眼压升高与视网膜血管直径的关系。Feke等[27]观察青光眼患者和正常人改变体位后视网膜血管直径和血流的变化。2个研究均认为青光眼患者的血管自动调节能力受损，导致其不能维持稳定的血液灌注。血管调节能力的下降已被证实是导致组织器官出现慢性低灌注的原因[28]。

对MOPP波动值观察发现，POAG组显示波动大于NTG组，且差异有统计学意义(P<0.01)。在OPP波动与视功能的关系中发现，POAG组的MOPP波动值与MS、MD无相关性，而NTG组的MOPP波动值与MS、MD存在相关性。这可能是因为NTG患者存在筛板结构比一般人更加薄弱及敏感的情况，不能承受OPP较小的波动，因此功能上更易发生损伤及进展的现象。因为筛板具有保护视神经结构和功能的作用，眼压变化导致筛板结构重塑，进一步影响视神经[29]。而POAG患者疾病发生、发展的原因可能是持续较高的局部眼压和较低的OPP造成的。当眼睛处于高眼压张力时，筛板组织变性、变形，且该过程可能是不可逆。因此，眼压病理性波动不仅导致视网膜视神经血管的自我调节障碍，还会造成视神经纤维损伤，加重青光眼视神经损伤[30]。由此我们联想到，POAG与NTG也许在发病机制上并不完全相同，从而可能需要运用不同侧重的治疗方法。因此，目前一方面要降低眼压，另一方面要减少灌注压波动，以保持视神经功能的稳态环境，有利于阻止青光眼病情进展[29]。

综上所述，POAG与NTG患者的MOPP均呈现出昼高夜低趋势，NTG患者的MOPP较高，是因为他们的眼压偏低，在血压与POAG患者没有差异的情况下，差值自然偏大。但NTG患者较高的MOPP并不一定代表局部供血情况比较良好，血管调节能力的下降和筛板结构的重塑可能是共同存在的原因。相比较而言，NTG患者对OPP波动的敏感性更高，较小的波动就可能造成不可逆的病理改变，因此减小OPP波动，保持稳定的血压和眼压的治疗可能更有利于保护他们的视功能。本研究对NTG的分析发现结果与以往的估计不同，今后可以继续针对各种亚型进行深入研究，观察是否存在MOPP水平各自不同的现象。目前针对NTG开展的研究也较少，本结论有待更大样本量的研究进一步验证。