CSNK1A1基因在脑胶质瘤患者中的表达及临床意义

杨成义，刘峰，何雨，王容杰，张志友，陈勇

611300 成都，大邑县人民医院 神经外科(杨成义、刘峰、何雨、王容杰、张志友)；610072 成都，四川省人民医院/电子科技大学医学院附属医院 神经外科(陈勇)

脑胶质瘤是颅内最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占全部颅内原发性恶性肿瘤的35%～60%[1-2]，其低级别胶质瘤的中位生存期约为5～10年，而高级别的胶质母细胞瘤的中位生存期仅1～2年，5年生存率也仅有9.0%[3-4]。目前脑胶质瘤的标准治疗方案为：手术切除肿瘤组织基础上，再结合病理学及分子病理学结果，辅以放疗和(或)化疗[5-6]。近年来，随着基因组学的发展，脑胶质瘤的基因治疗方法也已经取得了明显的进展[7]。人类酪蛋白激酶1α(casein kinase 1 alpha 1,CSNK1A1或CK1α)是CK1家族7个亚家族成员(CK1α、β、γ1、γ2、γ3、δ、ε)之一，有研究显示[8-10]，CSNK1A1是急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的潜在治疗靶点。本研究利用中国脑胶质瘤基因组图谱计划(Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA; http://www.cgga.org.cn)数据库(登记号：mRNAseq_325)中的脑胶质瘤样本数据，分析CSNK1A1基因在脑胶质瘤患者中的表达，并探讨CSNK1A1表达水平对胶质瘤患者预后及术后放化疗方案选择的影响。现将相关结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性纳入CGGA数据库(登记号：mRNAseq_325)中的脑胶质瘤患者。纳入标准：1)病理学诊断为神经胶质瘤；2)具有CSNK1A1基因数据的样本。排除标准：生存时间或随访时间或生存状态缺失的样本。共纳入CGGA 数据库中325例脑胶质瘤患者，其中，男性203例(62.5%)，女性122例(37.5%)；年龄8～81岁，平均年龄(43.4±11.8)岁；按照WHO中枢神经系统肿瘤分级标准分组，Ⅱ级109例(33.5%)、Ⅲ级72例(22.2%)、Ⅳ级144例(44.3%)；异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变174例(53.5%)；1p/19q联合缺失68例(20.9%)。

1.2 研究方法

在数据库中收集纳入患者的临床信息资料，包括性别、年龄、WHO病理分级、IDH是否突变、1p/19q联合缺失以及预后情况等。总生存期是指从患者病理确诊之日起至患者死亡时或至最后1次随访时经历的总生存时间。

1.3 研究分组

以CSNK1A1表达水平的中位数(72.9)作为分界点，将CSNK1A1表达≥72.9的样本定义为CSNK1A1高表达组(n=163)，将表达水平<72.9的样本定义为CSNK1A1低表达组(n=162)。根据患者术后接受放化疗情况分为单独接受化疗组37例、单独接受放疗组87例和接受放化疗联合治疗组159例；以及接受化疗组196例、接受放疗组246例。

1.4 统计学分析

将数据导入SPSS 22.0统计分析软件后进行统计处理。对符合正态分布的连续性计量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用两独立样本的t检验，组间手术前后的比较采用配对t检验；运用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验比较不同CSNK1A1表达组患者生存期的差异，采用多因素Cox风险比例回归模型分析CSNK1A1及其它因素对脑胶质瘤患者预后的影响。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同CSNK1A1表达水平与脑肿瘤患者预后的关系

通过Kaplan-Meier生存分析发现，CSNK1A1低表达水平的脑胶质瘤患者的预后生存时间明显高于CSNK1A1高表达水平患者(P<0.001)(图1)。

2.2 术后化疗与CSNK1A1表达水平的关系

对接受化疗的196例患者按照其CSNK1A1中位表达水平(77.8)分为CSNK1A1低表达水平(n=98)和高表达水平组(n=98)，通过Kaplan-Meier生存分析发现，CSNK1A1低表达水平的脑胶质瘤化疗患者的预后生存时间略高于CSNK1A1高表达的化疗患者，但差异尚未显示有统计学意义(P=0.132)(图2)。

图1 不同CSNK1A1表达水平脑胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同CSNK1A1表达水平脑胶质瘤化疗患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.3 术后放疗与CSNK1A1表达水平的关系

对接受放疗的246例患者按照其CSNK1A1中位表达水平(68.5)分为CSNK1A1低表达水平(n=123)和高表达水平组(n=123)，通过Kaplan-Meier生存分析发现，CSNK1A1低表达水平的脑胶质瘤放疗患者的预后生存时间明显高于CSNK1A1高表达的放疗患者(P<0.001)(图3)。

图3 不同CSNK1A1表达水平脑胶质瘤放疗患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.4 术后放化疗方案与CSNK1A1表达水平的关系

为进一步明确CSNK1A1表达水平对术后放化疗的意义，将患者按照单独接受化疗、单独接受放疗和接受放化疗联合治疗分为3组，按照其CSNK1A1中位表达水平(79.0、67.5、77.6)分为CSNK1A1低表达水和高表达水平组，通过Kaplan-Meier生存分析发现，单独接受放疗(图4B)或放化疗联合治疗(图4C)的患者中，CSNK1A1低表达水平的预后明显高于CSNK1A1高表达患者(P<0.001,P=0.008)，而单独接受化疗的患者(图4A)其预后与CSNK1A1表达水平不相关(P=0.122)。

2.5 CSNK1A1表达水平与脑胶质瘤患者预后的多因素Cox比例风险回归分析

多因素Cox比例风险回归分析显示，年龄、病理学类型、WHO肿瘤分级、CSNK1A1表达水平、IDH突变和1p/19q联合缺失是脑胶质瘤患者预后总生存期的独立影响因素(均P<0.001)，CSNK1A1的高表达水平与脑胶质瘤患者的不良预后独立相关(表1)。

图4 不同CSNK1A1表达水平、不同治疗方案脑胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线

表1 影响325例脑胶质瘤患者总生存期的多因素Cox比例风险回归分析

3 讨 论

脑胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，由于脑胶质瘤的高侵袭性，手术往往难以彻底切除，手术切除基础上联合放疗、化疗相结合的综合治疗方案是其最常见的治疗方法，但预后仍然较差[11-12]。目前研究普遍认为，脑胶质瘤发生、发展及复发过程是多因素、多基因共同参与的生物学过程，多个肿瘤有关的基因出现突变或异常活化参与其生物学过程之中[13-14]。目前研究发现CSNK1A1调节Wnt/β-catenin、p53和其他关键信号通路，并与肿瘤进展密切相关，Xu等研究发现[15]，敲除CSNK1A1基因会导致Rps6磷酸化降低，诱导p53活性增加及髓样细胞分化，表明CSNK1A1是治疗急性髓细胞白血病的一个潜在基因靶点。Lantermann等[16]研究发现，在表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌患者中，CSNK1A1抑制NF-κB生存信号通路，从而降低了患者对厄洛替尼的获得性耐药并延长了无病生存期。但是关于CSNK1A1在脑胶质瘤患者中的作用目前尚无相关报道。

目前临床上对脑胶质瘤的治疗手段仍然以手术切除肿瘤组织基础上，辅以放疗和(或)替莫唑胺为主化疗[17]。本研究发现，在术后接受放疗或放化疗联合治疗的脑胶质瘤患者中，CSNK1A1的表达水平可以反应患者的预后，均表现为CSNK1A1低表达水平的患者的预后总生存时间明显高于CSNK1A1高表达患者，但在接受化疗的胶质瘤患者中CSNK1A1的表达则其预后未显示有统计学关联。这提示CSNK1A1的抑制剂有可能是放疗的增敏剂，CSNK1A1低表达患者对放疗的敏感性更好，进而可以改善放疗患者的临床预后，但具体机制还需要进一步探索和研究。有研究表明[18]，CSNK1A1的活性增加有助于恶性浆细胞增殖和存活，可以调节细胞因子的分泌，而细胞因子可能在化疗增敏中起到抑制作用，进而可能影响患者的预后生存。

在复杂的肿瘤预后影响因素中，患者的性别、年龄、肿瘤病理学分级以及重要基因突变等均可能影响患者预后。本研究发现，通过Kaplan-Meier生存曲线及多因素Cox风险比例回归模型发现，CSNK1A1表达水平是影响脑胶质瘤患者预后的独立预测因素之一。但CSNK1A1的表达水平是否可以作为患者术后放化疗方案选择的参考指标还需要进一步研究。通过本研究的探索可为将来研究CSNK1A1在脑胶质瘤的作用机制及后续治疗提供潜在的靶点和候选基因。

综上所述，CSNK1A1的表达水平是影响脑胶质瘤患者预后的独立预测因素，同时发现在术后接受放疗或放化疗联合治疗的脑胶质瘤患者中，CSNK1A1的表达水平可以反应患者的预后。但关于CSNK1A1在胶质瘤恶性进展过程中的具体作用机制尚需要进一步的研究论证。

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