散结镇痛胶囊联合去氧孕烯炔雌醇片治疗轻型子宫内膜异位症的疗效和安全性

祝鑫瑜，毛月芳，星丽娜，张云鹤

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指子宫内膜组织生长在子宫以外引起的病症[1]，异位的内膜在组织学上不但含有间质，还含有腺体，可以侵犯机体任何部位，以卵巢、宫骶韧带最为常见，其次是子宫及其他脏腹膜、阴道直肠膈等部位，因此有盆腔子宫内膜异位症之称。持续加重的盆腔疼痛、粘连、包块及不孕等是其主要的临床表现。从形态学上，EMT在其他组织或器官内表现为良性生长，虽不同于恶性肿瘤的浸润，但在临床行为学上确有类癌的特点，如生长失控、侵袭、种植及转移等[2]。对于进行药物治疗的EMT患者可选择口服避孕药[3]，而中成药联合西药治疗可能更优于单药治疗[4]。本研究应用散结镇痛胶囊联合去氧孕烯炔雌醇片治疗轻型EMT，取得良好的效果。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2013-12至2017-05在应急总医院和武警北京总队医院门诊就诊的轻型EMT患者90例，诊断符合中国中西医结合学会妇科专业委员会2019年修订的“子宫内膜异位症中西医结合诊治指南”[4]，所有患者均有不同程度盆腔疼痛、盆腔结节或包块<4 cm、不孕等。排除标准：(1)有手术适应证[4]；(2)有口服避孕药的禁忌证[5]；(3)3个月内有激素类用药史；(4)近6个月计划妊娠、妊娠期或哺乳期；(5)无条件随诊。盆腔炎治疗后入组。按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组45例，研究组疼痛评分(VAS评分)(5.9±2.1)分，平均(29.8±4.2)岁，平均体重(50.4±5.6)kg；对照组VAS评分(5.8±3.2)分，平均(31.7±7.1)岁，平均体重(52.3±6.9)kg。两组在VAS评分、年龄、体重等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 研究组于月经第1天开始口服散结镇痛胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产.批准文号:Z20030127)1.6 g，3/d，连续服用6个月，同时于月经第1天开始服用去氧孕烯炔雌醇片(商品名:妈富隆，荷兰欧加农制药公司生产，批准文号:H20090423) 1片/d，连服21 d，停药第8天开始新的周期，共6个月。对照组给予去氧孕烯炔雌醇片，方法同研究组。患者治疗前后行妇科检查、VAS评分、CA125、肝肾功能、凝血功能、妇科超声及心电图。

1.3 观察指标及效果判定 (1)停药6个月后，疗效判定参照《中药新药治疗子宫内膜异位症的临床研究指导原则》[6]：①痊愈，症状(包括瘀血证候)全部消失、盆腔包块等局部体征基本消失，不孕症患者受孕；②显效，症状基本消失、盆腔包块变小，虽局部体征存在，但不孕患者怀孕；③有效，症状减轻，盆腔包块无增大或略变小(治疗前、后月经同期对比)，停药6个月症状无加重；④无效，主要症状无变化或有进展，局部病变有加重趋势。将痊愈、显效、有效合并为有效，余为无效。总有效率(%)=(临床治愈+显效+有效)/总例数× 100%。(2)两组患者治疗前后使用视觉模拟评分法(VAS)评分进行疼痛评分。(3)两组患者治疗前后血清CA125水平。(4)停药6个月内两组患者妊娠情况。(5)治疗期不良反应。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治愈率(73.3%)高于对照组(31.1%)，差异有统计学意义(χ2=16.076，P<0.01)，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.44，P<0.05，表1)。

表1 两组轻型子宫内膜异位症患者临床疗效比较 (n;%)

2.2 两组治疗前后VAS评分及血清CA125比较 研究组与对照组VAS评分及血清CA125水平治疗前差异无统计学意义。治疗后两组VAS评分、CA125均有明显降低，且研究组明显低于对照组，差异有统计学意义(表2)。

表2 两组轻型子宫内膜异位症患者治疗前后VAS评分及血清CA125比较

2.3 不良反应 两组均未出现肝肾功能及凝血功能损害，均未出现心电图改变；研究组出现轻度皮疹1例，乳房轻度胀痛2例，无需停药；对照组出现1例阴道少量不规则出血，经增加药量后好转，3例初始时出现轻度恶心，继续服药后消失。

2.4 两组妊娠情况比较 停药6个月内，研究组17例不孕患者4例妊娠(23.53%)，对照组11例不孕患者3例妊娠(27.27%)，两组妊娠率比较差异无统计学意义。

3 讨 论

EMT在育龄期妇女中常见，76%发生在25～45岁，生育晚、生育少的妇女发病明显高于生育早、生育多者。随着女性晚婚率的逐年增高，发病率随之逐年升高，亦与人工流产、剖宫产率升高及宫腹腔镜操作增加相关。25%～35%不孕症妇女与EMT相关，在痛经及慢性盆腔痛妇女中发病率为20%～90%，即使在其他妇科手术中，5%～15%被意外发现合并有EMT[7]。EMT的发病机制复杂且不明确，可能与多个因素相关，需要手术的严重EMT患者术后复发率较高，对于没有手术指征的轻症患者来说，寻找一种理想的药物治疗方案尤为重要。

散结镇痛胶囊源自临床验方“异位散”，由龙血竭、三七、浙贝母、薏苡仁组成，可软坚散结，化瘀定痛，用于治疗继发性痛经、不孕、月经不调、盆腔包块以及EMT伴上述证候者[8]。现代医学已经和传统医学结合起来，很多研究揭露了其化学成分以及作用机制。现代研究表明散结镇痛胶囊中含有11种生物碱类、16种黄酮类、2种酚酸类及9种皂甙类化学成分[9]。其主要活性成分能与MMP-9、MAPK5、DE2A等靶蛋白相互作用，进而调控PKG、PKA、PI3K等多条信号通路及钙离子通道，降低血浆前列腺素F1α(PGF1α)与血栓素B2(TXB2)、降低钙离子浓度、抑制平滑肌收缩、中枢镇痛、提高痛阈值来达到多环节镇痛作用[10]；其散结功用主要是降低异位内膜细胞中肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E2(PGE2)、增值细胞核抗原(PCNA)的表达[11，12]，调节免疫炎性反应，促进细胞凋亡以缩减或消除异位病灶，并能通过降低黏附蛋白表达、降低异位内膜抗体表达以抑制内膜异位种植，从而控制和缩小包块；其治疗不孕的机制是，该药物可以降低血清催乳素，降低雌激素水平，升高孕激素水平[13]，加强子宫的血液循环，促进内膜的血管形成，从而改善受孕环境。

去氧孕烯炔雌醇片是含有高效孕激素的口服甾体避孕药，由去氧孕烯和炔雌醇组成，去氧孕烯本身的活性很低，它的大部分药理学活性是由其代谢物依托孕烯来发挥，它能高选择性地与孕激素受体结合[14]，对雌激素受体只有极微弱的亲和力，对雄激素受体几乎没有亲和力，能抑制H-P-O轴，使内源性的雌激素维持在早卵泡状态，抑制卵巢排卵，降低雌激素水平，引起异位的子宫内膜蜕膜化，减少细胞增殖，增加细胞凋亡，最终导致异位内膜的萎缩和吸收[15]。

而散结镇痛胶囊与去氧孕烯炔雌醇片联合用药，两药作用机制各有不同，相互无拮抗，从不同环节共同作用于异位的子宫内膜。本研究结果发现散结镇痛胶囊联合去氧孕烯炔雌醇片用于治疗EMT的临床治愈率和总有效率均高于对照组，明显改善了VAS评分。妊娠率均不高，且两组比较差异无统计学意义，可能与短效口服避孕药停药后恢复排卵需要一段时间有关，需延长随访时间进行进一步研究。虽然血清CA125不用于诊断EMT，但可根据非经期的变化来监测EMT的病情变化[3]，本研究中观察了CA125的变化，发现两组经过连续6个月治疗后血CA125水平均明显降低，但研究组降低程度更明显，且治疗期间未见明显不良反应，证明其联合用药疗效较好。

本研究观察散结镇痛胶囊联合去氧孕烯炔雌醇片治疗EMT取得了良好疗效，两者联合使用，可以明显减轻EMT引起的痛经、经间期盆腔疼痛，改善局部体征，缩小盆腔包块。因样本量较小，需进一步进行多中心、大样本的临床研究，延长随访时间，进一步评估受孕情况，让中西医结合治疗EMT发挥更大的优势。