多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床效果

陈春艳

广东省珠海市妇幼保健院柠溪院区产一区，广东珠海 519000

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）系妊娠中晚期特有并发症，主要临床症状表现为黄疸、皮肤瘙痒、胆汁酸与肝酶异常等[1-2]，临床症状及生化异常在产后恢复正常[3]。既往认为ICP孕妇预后与正常孕妇无明显差异，但近年来发现，ICP不但会增加孕妇并发妊娠期糖尿病及子痫前期，还会对胎儿造成影响导致如宫内猝死、胎儿窘迫、新生儿窒息等[4-5]。因此，ICP 的临床治疗显得尤为重要，熊去氧胆酸为当前治疗ICP 的常用药物，腺苷蛋氨酸为生物活性物质，二者在ICP 临床治疗中配伍机制还有待深入研究。本研究选取珠海市妇幼保健院柠溪院区收治的93 例ICP 患者，对其中47 例采用多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗，探究两种药物联合治疗ICP 的有效性并与仅服用熊去氧胆酸片的对照组比较，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月—2020年7月珠海市妇幼保健院柠溪院区收治的93 例ICP 患者为研究对象，按照随机信封法分为对照组（n=46）与观察组（n=47）。对照组中，平均年龄（27.36±3.52）岁；平均孕次（1.28±0.12）次；平均孕龄（30.78±3.29）周；平均体重指数（23.31±0.25）kg/m2。观察组中，平均年龄（27.94±3.69）岁；平均孕次（1.25±0.10）次；平均孕龄（30.57±3.23）周；平均体重指数（23.49±0.29）kg/m2。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》[6]中ICP 诊断标准；②患者空腹检测总胆汁酸（total bile acid，TBA）呈上升状态或TBA 水平正常，但存在其他原因无法解释的肝功能异常；③患者及家属知情同意且签署纸质知情同意书。排除标准：①其他原因或疾病导致的黄疸、皮肤瘙痒；②合并结石、慢性肝炎等疾病；③孕龄≥37周；④入院时胎动频繁、减少、消失，羊水过少；⑤妊娠合并症：妊娠期高血压、糖尿病等。

1.2 方法

对照组采用熊去氧胆酸片（Losan Pharma GmbH，国药准字H20181059，规格：250mg/片，生产批号：L19251A）治疗，250 mg，口服，2 次/d。观察组采用多烯磷脂酰胆碱（成都天台山制药有限公司，国药准字H20057684，规格：5 mL∶232.5 mg，生产批号：21200320）15 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，静滴，1 次/d；腺苷蛋氨酸（意大利雅培Abbott S.p.A.，注册证号X20000471，规格：500 mg）1.0 g+5%葡萄糖注射液250 mL，静滴，1 次/d。两组疗程：7 d 为1 个疗程，连续2 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

采用日立自动生化分析仪（株式会社日立高新技术，7600 型）检测两组患者治疗前后谷草转氨酶（aspartic transaminase，AST）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、TBA、总胆红素（total bilirubin，TBil）变化情况，比较两组妊娠结局：胎儿窘迫、羊水粪染、早产，比较两组新生儿结局：新生儿窒息及新生儿Apgar 评分[7]（满分10 分，8～10 分为正常新生儿，4～7 分考虑患有轻度窒息，＜4 分考虑患有重度窒息。新生儿Apgar评分越高，代表新生儿状态越好）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标的比较

治疗前两组的AST、ALT、TBA、TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于治疗前，且观察组的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后肝功能指标的比较（±s）

表1 两组治疗前后肝功能指标的比较（±s）

组别AST（U/L）ALT（U/L）TBA（μmol/L）TBil（μmol/L）对照组（n=46）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=47）治疗前治疗后t 值P 值109.44±25.63 68.72±14.94 9.309<0.001 124.82±33.74 80.47±22.52 7.415<0.001 37.94±8.86 19.25±6.47 11.554<0.001 45.81±6.55 34.17±7.64 7.845<0.001 t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值108.56±30.27 44.73±12.82 13.312<0.001 0.151 0.880 8.316<0.001 126.17±35.49 56.78±14.29 11.251<0.001 0.188 0.851 6.071<0.001 37.58±9.42 14.31±2.47 14.143<0.001 0.190 0.845 4.884<0.001 43.92±5.87 24.18±6.35 10.431<0.001 1.466 0.146 6.864<0.001

2.2 两组妊娠结局的比较

观察组的胎儿窘迫、羊水粪染、早产发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组妊娠结局的比较[n（%）]

2.3 两组新生儿结局的比较

观察组的新生儿窒息发生率低于对照组，新生儿Apgar 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组新生儿结局的比较

3 讨论

ICP 为妊娠期特定并发症，在我国发病率为2.3%～6.0%[8]，既往认为ICP 预后良好，但研究显示，高TBA水平会对心肌细胞造成损伤，诱发心律失常，如果这些潜在的危险因素作用于胎儿，则可能导致胎儿致命性心律失常、心脏骤停甚至胎儿死亡[9]；此外，高TBA水平会增加胎盘绒毛膜静脉缩血管作用，从而增加胎儿宫腔内死亡、胎儿窘迫、新生儿窒息等不良事件的发生风险[10-11]。

ICP 治疗的目的为降低血清TBA 水平，改善患者肝功能，恢复正常生理孕龄，改善妊娠结局。熊去氧胆酸为当前治疗ICP 常用药物，胆汁酸毒性的大小是由其疏水性大小而决定的，其顺序为石胆酸＞脱氧胆酸＞鹅脱氧胆酸＞胆酸＞熊去氧胆酸。熊去氧胆酸参与ICP治疗的作用机制有[12-15]：①替代有毒的疏水性胆汁酸，增加亲水性；②刺激内源性胆汁酸的分泌，降低血液中胆汁酸浓度；③帮助恢复胎盘滋养细胞胆汁酸恢复正常转运，抑制TBA 吸收；④抗细胞凋亡与氧化应激反应；⑤调节机体免疫功能，且具有一定抗炎作用。然而应用多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗效果更为显著。本研究结果显示，治疗后两组的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于治疗前，且观察组的AST、ALT、TBA、TBil 水平低于对照组，观察组的胎儿窘迫、羊水粪染、早产、新生儿窒息发生率均低于对照组，新生儿Apgar 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗ICP 可有效降低AST、ALT、TBA、TBil 水平，改善妊娠结局。多烯磷脂酰胆碱主要成分为二亚油酰磷脂酰胆碱，进入人体后可替换内源性磷脂，从而起到修复受损肝细胞膜的效果，进而增加膜流动性，调节膜结合酶系统活性，减少自由基，增加过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶等活性，加强肝脏排毒功能[16]。腺苷蛋氨酸为生物活性物质，可经质膜磷脂甲基化对茶酚雌激素与肝脏细胞膜的流动性产生调节作用，抑制雌激素对胆盐成分的影响，恢复肝酶活性；此外，腺苷蛋氨酸还可经巯基反应对肝脏解毒时产生的巯化产物合成起到促进作用，从而调节胆汁酸代谢系统解毒功能，减少自由基，起到降肝酶、退黄、促进肝细胞再生等作用[17]。

综上所述，多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗ICP 可有效降低AST、ALT、TBA、TBil 水平，改善妊娠结局。