吴煜治疗中晚期肝癌用药规律的数据挖掘

宋金洁 李中玉 郭中宁 吴 煜

中国中医科学院西苑医院肿瘤科，北京 100091

原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，死亡率位于第3 位，根据世界卫生组织估算，2020 年全球新增病例约90.6 万例，死亡83 万例[1]。在我国，肝癌的发病率和死亡率分别位于第4 位和第2 位[2-5]。中晚期肝癌患者病情进展迅速，体质差，5 年总体生存率不足5%[6-7]。这些患者常不能耐受西医常规的介入及靶向等治疗[8]。中医典籍虽无“肝癌”一词，但结合其临床表现，可归为“肝积”“鼓胀”“癥瘕”等范畴，病机常表现为正虚邪实[9]。如何利用中医药的辨证论治，提高患者的生活质量，延长生存期成为目前肝癌治疗的焦点。中国中医科学院西苑医院肿瘤科主任吴煜教授，长期致力于恶性肿瘤的中西医结合治疗与研究，在肝癌的中西医结合治疗上积累了丰富的经验。本研究采用中国中医科学院中医传承辅助平台（V2.5），对符合纳排标准的中药处方进行数据挖掘，分析吴煜教授的用药经验，为中医传承以及肝癌的辨证论治提供数据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年9 月至2018 年12 月就诊于中国中医科学院西苑医院肿瘤科吴煜教授门诊的中晚期肝癌患者的中药处方作为研究对象。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合肝癌的西医诊断标准[10]，且巴塞罗那分期为B 期、C 期、D 期[11]；②年龄＞18 岁，性别不限；③有完整的中医四诊资料及处方记录。

排除标准：①有严重肝癌并发症者，如肝癌破裂出血、肝性脑病等；②合并其他恶性肿瘤需要治疗者；③正在参与药物临床实验；④患有严重的心脑血管、肾脏等疾病或伴有严重的精神障碍；⑤缺少中药处方或单个患者累计处方少于2 个月。

1.3 数据预处理

对符合纳排标准的处方进行药物提取并建立数据库。根据《中药学》[12]和《中华人民共和国药典》[13]对药品名进行规范化处理，如“云苓”“白茯苓”等统一规范为“茯苓”。

1.4 数据分析方法

采用中国中医科学院中医传承辅助平台（V2.5）进行数据分析[14-16]。药物使用频次：提取处方中的药物组成，按照药物使用频次由高到低进行排序。组方分析：设置合适的支持度与置信度，获取核心组合，得到药物关联规则网络图。新方分析：设置合适的相关度与惩罚度，应用复杂系统熵聚类的层次聚类分析提取新组合，获取新处方。

2 结果

2.1 药物使用频次

共纳入处方382 首，使用中药共109 味，使用频次5836 次。使用频次＞100 次的共24 味。见表1。

表1 高频药物使用情况（＞100 次）

2.2 药物的性味归经分布

纳入分析的处方中，所用药物的药性以温性频次最高（1734 次），其次为平性（1512 次）和寒性（1157 次），凉性（310 次）和热性（1 次）较少。药味以甘味（2828 次）和苦味（2333 次）使用频次最高，其次为辛味（1587 次）和咸味（241 次），酸味（36 次）及涩味（18 次）较少。药物归经以脾经（2313 次）和肺经（1979 次）最高。见表2。

表2 药物归经频率分布表

2.3 药物组合规律分析

设置支持度为200，置信度为0.95，常用的药物组合为太子参-茯苓、浙贝母-太子参、浙贝母-茯苓，具体见表3。对纳入分析的药物进行关联分析，设置置信度为1，具体见表4，网络图见图1。

图1 药物关联规则网络图（支持度200，置信度0.95）

表3 药物组合使用情况（支持度＞95）

表4 药物关联规则情况（置信度=1）

2.4 基于熵聚类的处方分析

结合吴煜教授的用药经验，并对不同参数获取的数据结果进行预读，以相关度为7，惩罚度为4，应用复杂系统熵聚类的层次聚类分析，得到10 组由3～5 味药物组成的核心组合，具体如下：枳壳-半夏-黄芪、枳壳-制天南星-蛇六谷、石见穿-女贞子-土贝母-鸡血藤、石见穿-女贞子-土贝母-制天南星-蛇六谷、浙贝母-茯苓-太子参、浙贝母-炒麦芽-茯苓-陈皮、莪术-土鳖虫-太子参、莪术-太子参-姜黄、炒麦芽-砂仁-菟丝子-枸杞子、甘草-千年健-石斛。同时得到6 首新方，具体：①枳壳、女贞子、白术、制天南星、蛇六谷；②石见穿、女贞子、土贝母、鸡血藤、制天南星、蛇六谷；③浙贝母、茯苓、太子参、炒麦芽、陈皮；④莪术、土鳖虫、太子参、姜黄；⑤炒麦芽、砂仁、菟丝子、枸杞子、茯苓、木香；⑥甘草、半夏、千年健、石斛。

3 讨论

吴煜教授认为肝癌病位在肝，与脾的关系也非常密切。肝主疏泄，脾主运化，肝的疏泄有赖于脾运化水谷精微的滋养。若脾运失司，水谷精微不归，变为痰湿内浊，滞于肝脏，渗于肝络，阻塞气血流通，使痰瘀长养于肝脏化生癌毒，正如《景岳全书》记载“凡脾胃不足，虚弱失调之人，多有积聚之病”[17]。吴煜教授认为单纯的化痰散结易耗伤正气[18]，故临证常以益气化痰法为主，扶正祛邪并进，标本兼顾[19]，常选用太子参、茯苓、黄芪等健脾益气类药物和伸筋草、半夏、制天南星、蛇六谷等辛温化痰类药物。《证治汇补》中云“痰挟痰血，结成窠囊者，宜逐瘀行气”[20]。《读医随笔》记载“胆木春生，余气从之，故凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病”[21]。在本研究中，吴煜教授临证常选用鸡血藤、赤芍、郁金等养血活血药及柴胡、枳壳等疏肝理气药，疏通气血，合肝体阴而用阳的生理特点。吴煜教授从“风木相应”出发，临证常选用伸筋草、制天南星、威灵仙等“风药”，一方面风药清扬升散，可引药力直达肝脏；另一方面风药有辛香走窜之性，具有祛瘀散结通络之功。与浙贝母、土贝母、石见穿等化痰散结之品可使郁结散、滞阻通，以顺肝木曲直之性。关联规则中的“太子参、伸筋草、石见穿->浙贝母”及“制天南星、黄芪、伸筋草->浙贝母”等也佐证了吴煜教授的用药习惯。药物的关联规则中显示黄芪、白术、太子参之间三者相互关联。吴煜教授认为三者不仅有健脾益气、培补中焦的功效，而且可运土达木，以遂肝木舒畅之性，使气血充和调达。正如《医学衷中参西录》所载“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理”[22]。

此外，本研究所获取的核心组合较好反映了吴煜教授的用药习惯，如“莪术-土鳖虫-太子参”具有益气活血、通络之通之效，可用来治疗肝癌癌痛明显的患者。现代药理研究表明，土鳖虫中含有的尿囊素和氯氮卓等成分具有镇痛作用，且与两者含量成正比；此外土鳖虫能够减轻组织缺血、缺氧导致的炎症疼痛[23-25]。新方“炒麦芽、砂仁、菟丝子、枸杞子、茯苓、木香”等以健脾理气，滋阴补肾为主，可将这类组合应用于缓解化疗及靶向药物治疗所致的消化道反应或骨髓抑制。这类患者病机多为正虚而推动无力，局部气血郁滞，故在其治疗方面当以补助通，通补结合，以达标本兼顾之效。

综上所述，本研究借助中医传承辅助平台，对吴煜教授治疗晚期肝癌的用药经验进行数据挖掘，得到药物使用频次、性味归经以及药物组合规律等结果，佐证了吴煜教授治疗肝癌的学术思想，对中晚期肝癌的中医治疗提供新思路。本研究所获取的核心组合及新处方，对临床用药具有一定的参考意义，但仍需在临床中进一步验证。