王克穷运用大半夏汤本源剂量化裁治疗食管癌48例回顾性研究

朱小燕，王克穷，张春红，杨春荣，周勇，李晨

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

食管癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居全球第七位和第六位，中国食管癌新发和死亡患者人数占全球50%以上［1］。食管癌属中医“噎膈”范畴，以吞咽食物梗噎不顺，甚则食不下咽，食入即吐为主症。进行性吞咽困难是中晚期食管癌最常见的首发症状，严重影响患者的生活质量及预后，如何改善梗阻症状，增强进食显得尤为重要。《金匮要略》言：“胃反呕吐者，大半夏汤主之。《千金》云：治胃反不受，食入即吐。《外台》云：治呕，心下痞鞭者。”王克穷老师常用大半夏汤本源剂量化裁治疗食管癌梗阻症状。本研究回顾性分析了王老师运用大半夏汤本源剂量化裁治疗食管癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料所有病例均为2015年1月至2020年7月在陕西中医药大学附属第一医院住院患者，共48例，男37例，女11例；年龄51～94岁，平均70.63岁；鳞癌46例，腺癌1例，小细胞癌1例，合并贲门胃底癌5例；病变部位位于食管上段10例，中段16例，下段9例，中上段7例，中下段6例；无转移14例，有转移34例，其中，纵隔淋巴结转移18例，肺转移10例，肝转移8例，腹腔转移7例，颈锁骨淋巴结转移5例，骨转移4例，浸润食管旁淋巴结4例，浸润气管1例，胃转移1例，胰腺转移1例；根据2009版国际抗癌联盟-美国癌症联合委员会制定TNM分期法：Ⅱ期9例，Ⅲ期6例，Ⅳ期33例；既往放疗25例，化疗19例，手术切除8例，靶向治疗3例，免疫治疗3例，介入治疗1例。

1.2诊断标准参照《食管癌诊疗规范》［2］中诊断标准制定。

1.3病例纳入标准影像学或病理学明确确诊为食管癌，住院期间服用大半夏汤本源剂量化裁治疗。

1.4病例排除标准不符合上述纳入标准者；过敏体质、有药物过敏或已知对本药成分过敏者；重要临床资料不全者；合并严重心、肺、肝、肾疾病者。

1.5治疗方法西医给予对症支持治疗，中医予大半夏汤本源剂量化裁治疗。大半夏汤药物组成：生半夏260 g，人参45 g，白蜜200 mL。煎服法：上三味，以水2 400 mL，和蜜扬之240遍，煮取500 mL（二升半），温服200 mL（一升），余分再服。临证加减：若“心下按之满痛者”，加大柴胡汤；“诸黄、腹痛而呕者”，加小柴胡汤去黄芩加白芍；若“少腹急结，其人如狂”者，加桃核承气汤；“心下痞硬，噫气不除者”，加旋覆代赭汤；若“喜唾，久不了了者”，可减白蜜之用量，或合理中丸；有骨转移，肾精不足，加肾四味（菟丝子，枸杞子，淫羊藿，补骨脂各30 g）；若呕血者，加三七粉6 g，冲服。

1.6观察指标观察中医证候疗效，呕吐缓解程度［3］，食管癌特异模块量表（QLQ-OES18）评分［4］，生存周期，实验室指标，包括谷丙转氨酶（glutaminate alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GLD）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）、尿素氮（urea nitrogen，URE）、肌酐（creatinine，CRE）、尿酸（uric acid，UA）、钾（kalium，K）、钠（sodium，NA）、氯（chlorine，CL）、白细胞计数（leucocyte count，WBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板计数（platelet count，PLT）、红细胞计数（red cell count，RBC）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体（d-dimer，DD）、糖蛋白抗原（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等。

1.7疗效判定标准疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［4］制定，临床痊愈：症状、体征消失，疗效指数＞95%；显效：症状、体征明显改善，70%＜疗效指数≤95%；有效：症状、体征有所改善，30%＜疗效指数≤70%；无效：症状、体征无明显减轻或加重，疗效指数≤30%。

疗效指数＝（治疗前分数-治疗后分数）／治疗前分数×100%

有效率＝（临床痊愈＋显效＋有效）／n×100%

1.8统计学方法采用SPSS 26软件进行统计学分析，收集研究所需要的临床资料并建立数据库。计量资料采用（±s）表示，组间比较采用成组设计资料t检验；计数资料用频率或百分率表示，组间比较采用χ2检验；生存函数分析采用Kaplan-Meier法；变量间依存关系采用多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1食管癌患者方剂使用情况本研究中，服用大半夏汤本源剂量化裁最少4剂，最多93剂；使用大半夏汤原方者37例，加旋覆代赭汤者5例，加左金丸、大柴胡汤、苓桂术甘汤者各2例，总体治疗以大半夏汤原方为主。

2.2食管癌患者治疗后临床疗效48例患者中，临床痊愈1例，占2.1%，显效8例，占16.7%，有效33例，占68.8%，无效6例，占12.5%，有效率为87.5%。

2.3食管癌患者治疗后临床症状缓解情况食管癌患者经治疗后，呕吐症状明显改善（P＝0.000），见表1。从食管癌特异模块量表（QLQ-OES18）中可以看出，大半夏汤本源剂量化裁对吞咽困难、进食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲减退症状改善明显，其中吞咽困难、进食、反流、疼痛、梗阻、口干评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），咽口水、咳嗽、言语功能评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 食管癌患者呕吐程度分级改善情况 例

表2 食管癌患者治疗前后QLQ－OES18评分比较 （±s，分）

表2 食管癌患者治疗前后QLQ－OES18评分比较 （±s，分）

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2.4食管癌患者生存周期分析本研究中，总生存期最短为1个月，最长为69个月（仍生存），平均生存期16.95个月，中位总生存期14个月，6个月生存率72.9%，1年生存率54.2%。

2.5食管癌患者服药剂数与总生存期函数分析变量赋值：0～30剂＝1，31～61剂＝2，62～93剂＝3。得出服药剂数为0～30剂时，平均生存期为13.65个月，中位总生存期为14个月；31～61剂时，平均生存期为23.84个月，中位总生存期为17.00个月；62～93剂时，平均生存期为31.84个月，中位总生存期为22.34个月。χ2＝5.09，t＝1，P＝0.024＜0.05，生存周期与服药剂数成正相关，见图1。

图1 食管癌患者服药剂数与总生存期函数分析

2.6食管癌患者治疗前后实验室指标比较食管癌患者治疗后ALB、HGB、RBC、PLT、CHE指标低于治疗前，SCC高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。ALT、AST、ALP、TP、GLD、GGT、DBIL、IBLL、URE、CRE、UA、GLU、PT、APTT、DD、NA、CL、K、WBC、CA19-9、CEA治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 食管癌患者治疗前后实验室指标比较 （±s）

表3 食管癌患者治疗前后实验室指标比较 （±s）

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2.7基于多元线性回归分析预测食管癌患者生存时间以生存时间作为因变量Y，以ALT、AST、ALP、TP、ALB、GLD、CHE、GGT、DBIL、IBIL、URE、CRE、UA、K、NA、CL、WBC、HGB、PLT、RBC、PT、APTT、DD、CA19-9、CEA作为自变量X，作为自变量X，用逐步法多元线性回归分析，结果显示：共有6个因素进入多元线性回归方程。D-W＝1.674，数据满足独立性，ANOVA分析，F＝10.944，P＝0.000＜0.05，模型有统计学意义。给自变量赋值，获得多元线性标准化回归预测模型为：Y＾＝1.706X1-1.446X2-0.424X3＋0.737X4＋0.265X5-0.424X6，模型解释度调整后R2＝0.559，拟合度良好，见表4。

表4 基于多元线性回归分析预测食管癌患者生存时间

3 讨论

3.1生半夏入汤剂安全无毒，制半夏降低药效生半夏属天南星科植物，其毒性《神农本草经》已言明：“味辛，平，有毒。”《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）［5］明确规定生半夏内服需炮制后使用，3～9 g。但从《伤寒论》《金匮要略》46首含有半夏方剂的记载来看，生半夏入传统汤剂、丸剂，安全无毒，若单纯散剂服用，则需谨慎。《中华本草》［6］提出，生半夏的毒性主要表现为对多种黏膜的强刺激性，此种刺激物质不溶于或难溶于水，但可通过煎煮除去，可见生半夏久煎可祛毒。有研究表明［7-9］，大量生半夏并无明显毒副反应，最大安全剂量是成人临床用量的120倍，当其浓度大于20 mg·L-1时才表现出对细胞增殖的抑制作用。本研究中，王老师用生半夏260 g，对1例放疗患者，一天用2剂大半夏汤，连服1周，严格按原方煎煮法，未见口舌、咽喉、食道刺麻感等，实验室检查亦未见明显肝肾毒性。生半夏的炮制历史悠久，自《黄帝内经》出现制半夏后，相继出现26种炮制方法及要求［10］，其中仅姜半夏、清半夏和法半夏沿用至今并被广泛使用。《药典》规定：姜半夏以生姜白矾水炮制、清半夏以白矾水炮制，法半夏则以甘草石灰水炮制。但多流程的炮制对半夏的有效成分损失极大［11］，临床疗效不尽人意。近代名医张锡纯深恶其炮制不当，生半夏经明矾煮，降逆止呕之力大减，且白矾有涌吐作用，服之令人呕吐［12-13］。王老师临证多生用，欲存其本性也。

3.2半夏的量效关系仲景用药剂量遵循一定法度，如半夏用于和胃，“微呕”者，用量二合半，方如柴胡桂枝汤；“喜呕”者，用量半升，方如大柴胡汤、小柴胡汤、半夏三泻心汤等；用于化痰止呕，散结行气时，用量一升，如小半夏汤、小半夏加茯苓汤、半夏厚朴汤；唯有用于化痰消瘀、平冲降逆，治疗胃反呕吐之重症时，大半夏剂量为二升。陈建杉等［14］按此进行称重，半夏1升的剂量为130 g，这与现代中药学所载半夏常用量3～9 g相距甚远。据此，田逸之［15］认为，近代医家用大半夏汤治噎膈效果不显著，大概在于用量不足。

3.3大半夏汤适用范围有关大半夏汤的经典条文有三，即：“胃反呕吐者，大半夏汤主之”；“治胃反不受，食入即吐”；“治呕食，心下痞鞭者”。“胃反”，首见《金匮要略》，一是反复呕吐的总称，二指病名，即后医所称“反胃”，证见朝食暮吐，暮食朝吐，宿谷不化，可归为现代医学幽门梗阻范畴。“心下痞鞭”“食入即吐”“呕食”，即食不入胃，病位在贲门。本研究中，食管癌合并贲门胃底癌5例，大半夏汤干预后，胃反、呕吐症状显著改善，由此推测，大半夏汤不仅适用于食管癌，也适用于幽门梗阻、贲门胃底疾病。

3.4从总生存期角度分析有学者报道［16-17］，单用放疗治疗中晚期食管鳞癌，中位总生存期9.3个月，后程加速超分割放疗与后程加速超分割放疗同步化疗治疗老年食管鳞癌，中位总生存期分别为（19.6±10.2）个月和（25.6±3.0）个月。王昆仑等［18］观察放疗联合多西他赛和洛铂治疗中晚期食管鳞癌，1年、2年生存率分别为77.1%、57.1%。紫杉醇联合顺铂治疗中晚期食管鳞癌的中位总生存期为11.5个月、10.4个月［19］。紫杉醇酯质体联合奈达铂双周方案治疗晚期食管鳞癌中位总生存期为11.3个月［20］，沙利度胺联合化疗治疗晚期食管鳞癌，中位总生存时间10.9个月［21］。本研究中，平均生存期16.95个月，中位总生存期14个月，1年生存率54.2%，疗效优于单纯西医治疗。

3.5从不良反应角度分析放疗、化疗或同步放疗、化疗治疗食管癌常见不良反应有放射性肺炎、食管炎、骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害和皮肤反应等［22］。实验研究［23］表明，大半夏汤中、高剂量均可引起大鼠HGB升高。本研究中，ALB，HGB，RBC，PLT低于治疗前，考虑与肿瘤自身消耗有关。由此可见，大半夏汤无明显不良反应及肝肾毒性。