APRI、FIB-4和GPR对慢性乙型肝炎肝脏炎症程度的诊断价值

周新兰， 马 鑫， 王雁冰， 李秀芬， 黄 丹， 陆 伟， 张占卿， 丁荣蓉

上海市公共卫生临床中心 a.肝胆内科， b.超声科， 上海 201508

HBV感染仍然是世界范围内的一个主要公共卫生问题，可导致肝细胞炎症和坏死，甚至肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌等严重病症[1]。早期准确诊断肝脏坏死性炎症和纤维化程度以及时启动抗病毒治疗是延缓甚或逆转疾病进展的关键[2-3]。血清ALT是肝细胞中的一种胞质酶，通常用于鉴别肝细胞损伤，ALT≥2倍正常值上限(ULN)被作为慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗的标准之一[4]。然而，最近的一些研究表明，ALT“正常”的患者可能仍有肝组织学改变甚至需要抗病毒治疗[5]。无创性血清参数模型，包括AST/PLT指数(APRI)、纤维化指数(FIB-4)和GGT/PLT比值(GPR)对慢性肝病肝纤维化的诊断价值已成为研究热点[6-7]。新近研究[8-9]显示，APRI、FIB-4、GPR对预测肝脏坏死性炎症也有潜在临床应用价值，但相关研究仍较少。因此，本研究旨在评估APRI、FIB-4和GPR在CHB患者肝组织炎症活动程度诊断中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年10月—2019年10月于本中心肝胆内科就诊的CHB患者545例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]的诊断标准：既往有CHB病史或HBsAg阳性>6个月且未接受过抗病毒治疗；并排除其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、HIV感染、恶性肿瘤、失代偿期肝硬化及妊娠者。所有患者均接受肝活组织检查以了解肝组织病理改变程度，术前均签署经皮肝穿刺检查知情同意书。

1.2 血清学指标检测 所有研究对象经皮肝穿刺检查1周内留取清晨空腹血标本送检。血清ALT、AST、胆红素、白蛋白检测采用日本日立公司7600Series全自动生物化学分析仪酶法测定。血小板检测采用日本希森美康XT-2000i全自动血细胞分析仪检测。

1.3 病理学诊断 肝活组织检查采用1秒经皮肝穿刺法，获取长度1.5～2.0 cm的肝组织，标本采集后立即置塑料标本管内冰冻送检。用光学显微镜观察肝组织学变化。依据Scheuer方法[11]进行炎症分级(G)。

1.4 APRI、FIB-4、GPR参数模型计算公式 APRI=[(AST)/ULN)/PLT (109/L)]×100；FIB-4=[年龄(岁)×AST (U/L)]/[PLT (×109/L)×ALT(U/L)1/2]；GPR=(GGT/ULN)/PLT(109/L)×100。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由上海市公共卫生临床中心伦理委员会审批，批号： 2021-S007-01。

2 结果

2.1 一般资料 545例患者中，男454例，女91例，肝组织炎症分级G0～1级224例，G2级209例，G3级112例。G0～1组和G2～3组男性患者比例分别为66.2%和64.2%，中位年龄分别为37岁和36岁，2组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。G0～1组的APRI、FIB-4、GPR均低于G2～3组，2组间差异均有统计学意义(P值均<0.001)(表1)。

表1 研究对象的临床资料

2.2 APRI、FIB-4和GPR与肝组织炎症活动度分级的相关性 Spearman相关分析结果显示， APRI、FIB-4和GPR值均与肝组织炎症分级均呈正相关(r值分别为0.611、0.470、0.563，P值均<0.001)。

2.3 APRI、FIB-4和GPR诊断CHB患者肝炎症分级G≥2的效能比较 对于所有纳入患者，APRI、FIB-4和GPR诊断肝炎症分级G≥2的AUC分别为0.820、0.719、0.782；临界值分别为0.53、1.48和0.20。基于ALT水平分层分析显示，在ALT ≤1×ULN组、1～2×ULN组和2～5×ULN组，APRI诊断G≥2的AUC分别为0.847、0.786和0.724，FIB-4分别为0.777、0.729和0.626，GPR分别为0.801、0.781和0.607。APRI、FIB-4和GPR对肝组织炎症活动度的诊断性能随着ALT水平升高而呈下降趋势。对于所有患者，GPR诊断G≥2的效能优于FIB-4(P=0.01)，但略低于APRI(P=0.048)。亚组分析显示除在2～5×ULN组GPR诊断效能低于APRI(P=0.042),其余ALT分层组GPR和APRI、FIB-4诊断性能相似(表2)。

表2 血清参数对肝组织炎症分级G≥2级的诊断价值

2.4 APRI、FIB-4和GPR诊断CHB患者肝炎症分级G≥3的效能比较 对于所有患者，APRI、FIB-4和GPR诊断肝炎症分级G≥3的AUC分别为0.791、0.725、0.801；临界值分别为0.66、1.49和0.25。基于ALT水平分层分析显示，在ALT ≤1×ULN组、1～2×ULN组和2～5×ULN组，APRI诊断G≥3的AUC分别为0.900、0.742和0.693，FIB-4分别为0.874、0.683和0.644，GPR分别为0.890、0.805和0.668。APRI、FIB-4和GPR对肝组织炎症活动度的诊断性能随着ALT水平升高而呈下降趋势。对于所有患者，GPR诊断炎症分级G≥3的效能与APRI相似，但优于FIB-4(P=0.006)。亚组分析显示除在1～2×ULN组GPR诊断效能优于FIB-4(P=0.015)，其余ALT分层组GPR和APRI、FIB-4诊断性能相似(表3)。

表3 血清参数模型对肝组织炎症分级G≥3级的诊断价值

3 讨论

肝组织炎症坏死是CHB患者常见的病理改变。活动性慢性肝组织炎症是导致CHB患者肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的主要原因[12]。因此，及早发现显著肝脏炎症并采取适当的治疗策略有助于阻止CHB疾病进展。然而，临床实践工作中仍缺乏判断肝组织炎症进展程度的简单而有效评估方法，尤其是在医疗资源有限的地区。本研究验证了APRI、FIB-4和GPR对CHB患者肝组织炎症坏死程度的诊断价值，结果显示这些无创性血清参数模型对预测肝组织炎症分级具有潜在的临床应用价值。值得注意的是，APRI、FIB-4和GPR在ALT正常或轻度升高的CHB患者中对肝组织炎症分级的诊断价值更高。

血清ALT升高提示肝脏坏死性炎症，但存在肝脏炎症坏死时，血清ALT也可表现为正常范围[13-14]。本研究纳入的545例CHB患者中，58.9%(321/545) 表现为肝组织显著炎症坏死(G≥2)。既往研究[9]报道ALT正常者中G≥2和G≥3的比例约为17.3%和2.9%。本研究显示ALT正常患者中约26.9%(56/208)为G≥2，7.2%(15/208)为G≥3。由此可见，“正常ALT”并不意味着能完全排除肝脏炎症可能，单独使用ALT不足以预测肝组织病理改变。

2015年世界卫生组织指南[15]已推荐APRI、FIB-4用于CHB肝纤维化的评估。APRI和FIB-4诊断肝纤维性能相似，而APRI诊断肝炎症分级性能优于FIB-4[6,16]。新近两项研究[8-9]报道APRI诊断G≥2的AUC为0.705～0.732(截断值为0.65～0.77)，诊断G≥3的AUC为0.668～0.861(截断值为0.54～0.84)；FIB-4诊断G≥2的AUC为0.629～0.703(截断值为1.22～1.23)，诊断G≥3的AUC为0.581～0.705(截断值为1.05～1.34)。

2015年GPR首次报道在西非的CHB人群中对于肝纤维化分期显示出优于APRI和FIB-4的诊断效能，其后在中国的CHB患者中得到验证[7,17]。新近一些研究[8-9,16]显示，GPR不仅能用于诊断肝纤维化分期，也能用于诊断肝脏炎症分级。Wu等[8]研究结果显示GPR诊断G≥2、G≥3的AUC分别为0.726、0.883，APRI诊断G≥2、G≥3的AUC分别为0.732、0.861，FIB-4诊断G≥2、G≥3分别为0.703、0.705，认为APRI和GPR诊断肝脏炎症分级的效能优于FIB-4。Wang等[18]报道了GPR在ALT轻度升高的CHB患者中，诊断显著性肝脏炎症的AUC为0.837，尤其对于HBeAg阳性患者，诊断效能更佳(AUC=0.860)。与既往研究结果不同，本研究中GPR对肝脏炎症分级的诊断效能与APRI和FIB-4相当，并未显示出明显优势。

综上，本研究表明APRI、FIB-4和GPR对CHB肝脏炎症坏死活动度均具有较为准确的诊断效能。临床实践中应用APRI、FIB-4和GPR有助于监测CHB疾病进展并及时确定启动抗病毒治疗的时机。但因本研究属于单中心回顾性研究，可能降低结果的可靠性，由此需要大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证APRI、FIB-4和GPR在临床实践中的有效性。此外，治疗后这 3种无创指标的动态变化是否有助于判断CHB患者抗病毒疗效仍有待于进一步证实。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：周新兰、马鑫负责课题设计，资料分析及撰写论文；王雁冰、李秀芬、黄丹、陆伟参与数据收集和分析；张占卿、丁荣蓉负责拟定写作思路及修改论文；丁荣蓉指导撰写文章并最后定稿。