几丁质酶样蛋白40与肝纤维化的关系

史佳伟， 黄 晶

吉林大学第一医院 检验科， 长春 130021

肝纤维化起因于肝脏的慢性损伤和细胞外基质蛋白的过度积累[1]。由于炎症的持续刺激和细胞外基质的持续积累，肝纤维化逐渐转变为肝硬化甚至是肝衰竭和肝癌[2]。肝纤维化的主要原因包括慢性HBV、HCV感染，酗酒和非酒精性脂肪性肝炎[3]。调节肝纤维化可逆性的重要步骤是停止慢性损伤，炎症消退和基质降解[4]。及时掌握肝纤维化的分期和肝损伤程度尤为重要。长期以来肝活检是肝纤维化诊断的金标准，但由于其有创性、价格高昂和伴随并发症的可能性，常常不被患者接受，且存在一定的取样误差，具有局限性[5]。因此，无创肝纤维化诊断成为研究和临床需求的热点[6-7]。几丁质酶样蛋白40(YKL-40)已被评估为各种肝脏慢性炎症和纤维化的非侵入性血清学标志物，包括酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性丙型肝炎(CHC)和慢性乙型肝炎(CHB)[8]，对肝纤维化早期诊断具有一定意义。本文将对YKL-40与肝纤维化关系的研究进展作一综述。

1 YKL-40生物学功能

YKL-40(又称CHI3L1)基因位于人类染色体1q32.1，基因全长8 kb，由10个外显子组成，编码一种由383个氨基酸组成的蛋白质[9]。YKL-40是哺乳动物几丁质酶样蛋白家族的成员，是一种高度保守的蛋白质[10]，主要由巨噬细胞、中性粒细胞和血管平滑肌细胞产生，是一种新兴的炎症生物标志物[11]。YKL-40具有细胞增殖和分化、血管生成、炎症、细胞外基质重构和固有免疫应答的作用[12-13]。在以持续炎症为特征的疾病中表达增加，如支气管哮喘[14]、类风湿性关节炎[15]、心血管和肝脏疾病等[16-17]。Dezso等[18]通过检测31 个人类组织的全基因组表达，对2374个管家基因进行分析，发现YKL-40在肝中表达水平最高，是肝脏组织的特异性表达基因。YKL-40在肝脏组织中具有高度特异性[19]，其肝脏内水平与血清中水平呈正相关，是肝纤维化无创诊断的理想血清标志物。

2 YKL-40与肝脏纤维化

2.1 YKL-40与ALD 慢性酒精性脂肪性肝炎最终会导致肝脏纤维化和肝硬化，在某些情况下还会导致肝细胞癌[20]。Johansen等[21]研究表明酒精性肝硬化患者血清YKL-40与肝功能正常对照组相比显著增加(523 μg/L vs 106 μg/L，P<0.001)。免疫组织化学研究显示，肝脏纤维化活检区域中YKL-40抗原呈阳性染色，其肝脏区域的释放率高于健康对照组。在肝脏纤维化分期中，中重度肝脏纤维化患者的血清YKL-40水平更高。Tran等[22]对YKL-40与ALD的进一步研究指出，在肝脏纤维化F0～F3期中，YKL-40血清水平逐渐升高。当YKL-40浓度界值在330 μg/L时能够区分F0～F2与F3期肝脏纤维化，其特异度为88.5%,敏感度为50.8%。证实了YKL-40浓度与肝脏纤维化程度呈正相关。

2.2 YKL-40与NAFLD 在世界范围内，NAFLD是慢性肝病的常见原因之一，全球25%的成年人口均可能受到NAFLD的影响[23]。Kumagai等[24]评估了YKL-40作为NAFLD患者肝脏纤维化生物标志物的可行性，该研究指出随着NAFLD患者纤维化的进展，血清YKL-40水平升高。对严重纤维化的NAFLD患者进行受试者工作特征曲线分析，YKL-40的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.768 3，优于透明质酸、紫藤凝集素阳性的人Mac-2结合蛋白和血清学诊断模型APRI指数。通过logistic回归分析并建立NAFLD患者严重纤维化预测模型YKL-40纤维化评分(YKL-40 based fibrosis score，YKL-FS)，YKL-FS的严重纤维化临界值为2.06，AUC为0.876 3，高于YKL-40和Ⅳ型胶原7S。一项120例NAFLD患者的研究[25]得出了同样的结论，结果显示肝脏纤维化评分NFS>0.676的进展期纤维化组，血清YKL-40水平明显高于健康对照组，表明其有明显的肝脏纤维化趋势。

2.3 YKL-40与病毒性肝炎

2.3.1 YKL-40与CHC HCV是一类高度分化的病毒，在感染的个体中不断进化传播[26]，三分之一的慢性HCV感染者可能会发展为肝硬化甚至是肝癌[27]。Fontana等[28]对CHC无反应患者进行了血清学标志物与肝病进展的动态观测，比较了临床进展患者与未进展患者的连续YKL-40水平。结果表明，两组患者的YKL-40水平均升高，而进展期患者的YKL-40水平升高更明显。YKL-40作为纤维化标志物的评估有助于识别高疾病进展风险的患者。另一项220例CHC患者的研究[29]表明，YKL-40可预测肝纤维化水平，轻度纤维化时AUC为0.62，中度纤维化及以上AUC为0.74。YKL-40在中度及以上纤维化中有更高的敏感性和特异性。Zoheiry等[30]进一步研究也表明了肝硬化患者的血清YKL-40平均浓度显著高于无肝硬化CHC患者，与F0和F1相比，F2、F3和F4期的YKL-40血清浓度显著增高。值得注意的是，YKL-40对于HCV所致的肝癌患者的诊断也有比较优秀的表现，其AUC为0.896，敏感度为86.44%，特异度为71.43%，提示YKL-40血清水平有望作为诊断HCV所致肝癌的生物标志物。

2.3.2 YKL-40与CHB 全球HBV感染约3.5亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一[31-32]。对136例CHB患者进行血清标志物分析结果[33]显示，CHB患者的YKL-40血清水平高于健康对照者，且患者肝脏纤维化病理等级与血清YKL-40水平呈正相关。YKL-40在诊断早期肝纤维化时敏感度为81.5%，特异度为85.0%，AUC为0.832。诊断进展期肝纤维化时敏感度为90.2%，特异度为90.6%，AUC为0.915。在诊断严重肝纤维化时敏感度为100.0%，特异度为68.9%，AUC为0.891。肝脏纤维化不同时期的AUC结果表明YKL-40在CHB患者中对进展期肝纤维化有更优秀的诊断效能。Yan等[34]开发了新的YKL-40诊断模型，该模型的 AUC为0.831，敏感度为71.79%，特异度为85.33%。YKL-40模型在诊断明显纤维化方面优于现有评分。

3 YKL-40与肝脏纤维化的预后

YKL-40与多种疾病预后相关，包括超敏性肺炎[35]、动脉粥样硬化[17]、胃肠道肿瘤[36]、肝纤维化[37-38]等。一项对456例CHC晚期纤维化患者抗病毒治疗后YKL-40水平动态监测的研究[37]表明，在接受聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗的第0、24、48和72周检测血清YKL-40水平，YKL-40水平下降与纤维化的减少相一致。在抗病毒治疗前、后测量YKL-40水平可为CHC患者提供重要的预后信息。另一项关于YKL-40与ALD预后关系的研究[38]对370例ALD患者进行了470 d的随访，结果表明血清YKL-40升高的患者生存期短于血清YKL-40正常的患者。血清YKL-40升高的患者预后比正常水平的患者差。血清YKL-40升高的酒精中毒者有发展为严重肝病的高风险，因此预后较差。

4 小结与展望

基于现有的YKL-40与肝脏纤维化关系的研究，单一YKL-40血清标志物对肝纤维化的诊断仍具有一定局限性。对ALD、NAFLD、CHC、CHB所导致的肝脏纤维化，YKL-40可以作为初筛标志物与其他血清学指标联合应用，可提高肝脏纤维化无创诊断的敏感度和特异度。由于用药后血清YKL-40的下降时间早于肝实质纤维化的消退，所以不能以单一YKL-40指标来判断肝脏纤维化的预后情况。但是，YKL-40与瞬时弹性成像等无创诊断技术联用仍可以作为肝脏纤维化诊治过程中的动态监测指标，能够避免一些非必要的肝脏活检，减轻患者痛苦，具有一定的临床指导意义。除肝脏纤维化外，YKL-40在肝癌、肝转移瘤、妊娠期肝内胆汁淤积[8]等肝脏疾病中均有升高表现，提示YKL-40也可作为其他肝脏疾病的诊断指标，具有一定的临床应用价值。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：史佳伟负责提出研究选题，调研整理文献，起草论文，修改论文；黄晶负责指导撰写文章并最后定稿。