开窍通络汤治疗脑小血管病致认知功能障碍效果及对热休克蛋白70和血管内皮生长因子的影响

张晓慧，宋彩霞，王文艳，李永章，赵红红，杨 杰，尚杰雄，闫薪庭，陈国杰，焦小杰

(1. 河北省中医院，河北 石家庄 050011；2. 行唐县人民医院，河北 行唐 050600；3. 行唐县中医医院，河北 行唐 050600；4. 开滦总医院林西医院，河北 唐山 063000)

脑小血管病是一类常见的脑血管疾病，病变可累及颅内微小血管，近年来随着医学筛查技术的不断发展，其临床检出率逐渐增高[1]，受到医学工作者的关注。脑小血管病对认知和记忆功能损害较大，随着病情持续进展，患者认知功能持续下降，可发展为痴呆或阿茨海默症。脑小血管病与大血管有类似的高危因素[2]，尚无特殊的治疗方法，主要通过降压、降糖、保护神经、抗痴呆等治疗控制神经损害，改善认知功能。中医历来是中风及中风并发症有效的防治手段，中医理论认为脑为元神之府，主神明，《素问·八正神明论》指出“血气者，人之神”，《灵枢·本神》言“脉舍神”，均指明脑与神智、精神有关。中风者多血气逆乱于上，运行不畅，日久可形成瘀血和痰浊，以致脑络阻塞，神机失用[3]。在继承前贤经验基础上，近现代医家均认为该病治疗以活血通络、开窍醒神为主[4]。热休克蛋白70(HSP70)和血管内皮生长因子(VEGF)是目前研究较多的相关指标，与神经和认知功能的恢复有关，故本研究通过观察二者的变化，探讨了开窍通络汤治疗脑小血管病致认知功能障碍的效果及可能机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1西医诊断标准 脑MRI检查符合中华医学会神经病学分会制定的2019版《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南》[5]中的诊断标准，具有下列证据之一：①白质和深部灰质多处腔隙性脑梗死；②缺血性白质改变；③血管周围间隙扩大；④皮质微梗死和微出血，影像学证据提示脑小血管病足以解释认知功能障碍，并排除其他引起认知功能障碍的疾病。

1.2中医诊断标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[6]中“中风痴呆”的辨证要点，主症：智能减退，表情淡漠，沉默寡言；次症：言语不利，善惊恐，肌肤甲错，口干，舌质暗苔白，脉弦涩。主症2项+次症2项+舌脉可辨为瘀血内阻证。

1.3纳入及排除标准 符合西医和中医诊断标准，患者家属对研究知情且签订知情同意书。排除由颅内肿瘤、脑积水、病毒性脑炎或帕金森病、痴呆导致认知功能障碍者；有先天遗传代谢性疾病、自身免疫性疾病或免疫缺陷者；有药物过敏史，对中药及其成分禁忌者；特殊人群，妊娠或哺乳期、精神病者。

1.4一般资料 选择2017年4月—2019年3月河北省中医院和行唐县人民医院诊治的109例符合脑小血管病致认知功能障碍中西医诊断患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为2组，有14例因未配合检查或停药而剔除研究，6例失随访，最终89例患者完成研究。对照组43例，男25例，女18例；年龄47～69(54.6±4.3)岁；病程6～20(14.69±2.35)个月；伴高血压17例，糖尿病13例。观察组46例，男32例，女14例；年龄49～70(55.2±4.5)岁；病程8～22(14.81±2.50)个月；伴高血压20例，糖尿病16例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 参照《中国脑小血管病诊治共识》[7]进行对因及对症治疗，积极干预生活方式(合理膳食、运动)，控制血压[收缩压<140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和舒张压<90 mmHg]、血糖(空腹<7.0 mmol/L)；积极二级预防，避免其他相关危险因素；针对6大认知能力进行认知训练；同时给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J201300780,100 mg/次，1次/d) 和阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，20 mg/次，1次/d)长期口服；胞磷胆碱钠注射液(山西晋新双鹤药业，国药准字14021994)0.75 g/次静滴，1次/d，连用14 d；依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)30 mg/次静滴，2次/d,连用14 d。

1.5.2观察组 在对照组治疗基础上口服开窍通络汤，组方：麝香(绢包)0.15 g、法半夏15 g、胆南星15 g、郁金10 g、石菖蒲10 g、远志10 g、益智仁10 g、当归10 g、丹参15 g、鸡血藤15 g、地龙6 g、豨莶草10 g、葱白4段。辨证加减：心脾两虚、纳差、便溏者加人参、白术、炙甘草益气健脾；肾精亏虚者加鹿角胶、龟板胶以益肾填精；四肢不温，形寒肢冷者加肉苁蓉、巴戟天、小茴香温补肾阳；头重昏懵、嗜睡者加茯神、酸枣仁宁心安神；若瘀血重者加赤芍、川芎。均由煎药室代煎，每日1剂，共煎取400 mL，每袋200 mL，早晚各1袋，连服3个月。

1.6观察指标

1.6.1认知功能和神经功能 治疗前和治疗3个月分别采用蒙特利尔认知量表(MoCA)和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)对2组患者进行认知功能和神经功能评价。①MoCA量表由8个认知领域(11个项目)组成，分值0～30分，评分越高表明认知功能越好，≥26分定义为正常。②NIHSS量表由11个大项(13个小项)组成，评分越高表明神经损伤越重。

1.6.2实验室指标 治疗前和治疗3个月分别抽取2组患者的空腹肘静脉血8 mL，经实验室常规处理分离血清，应用酶联免疫法测定血清HSP70和VEGF水平，人HSP70 ELISA试剂盒(美国BD公司，货号：DXT-610607)，人VEGF ELISA试剂盒(上海信帆生物公司，货号：XFE1010A)。

1.6.3治疗效果 以MoCA量表为主要参考，应用尼莫地平法计算MoCA减分率[(治疗后MoCA评分-治疗前MoCA评分)/治疗前MoCA评分×100%],同时根据记忆、语言及计算能力情况评定疗效。基本治愈：患者记忆、语言及计算能力基本正常，MoCA减分率≥30%；显效：患者记忆、语言及计算能力有很大改善，MoCA减分率20%～30%；有效：患者记忆、语言及计算能力有好转，介于显效和无效之间，MoCA减分率12%～20%；无效：患者记忆、语言及计算能力未好转，MoCA减分率<12%。基本治愈+显效+有效为总有效。

1.6.4不良反应 治疗期间采用门诊复查的方式详细记录患者不良反应发生情况，每2周1次。

1.7统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布采用非参数检验。计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后MoCA量表评分和NIHSS评分比较 2组治疗前MoCA量表评分、NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，2组治疗3个月后MoCA量表评分明显升高(P<0.05)，NIHSS评分明显降低(P<0.05)；治疗3个月后观察组MoCA量表评分及MoCA差值均明显高于对照组(P均<0.05)，NIHSS评分明显低于对照组而差值明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脑小血管病致认知功能障碍患者治疗前后MoCA量表评分和NIHSS评分比较分)

2.22组患者治疗前后血清HSP70和VEGF水平比较 2组治疗前血清HSP70、VEGF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。与治疗前比较，2组治疗3个月血清HSP70、VEGF水平均明显升高(P均<0.05)；治疗3个月后观察组血清HSP70、VEGF水平及差值均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脑小血管病致认知功能障碍患者治疗前后血清HSP70和VEGF水平比较

2.32组患者治疗效果比较 治疗3个月后，对照组总有效率为81.4%，观察组为95.6%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组脑小血管病致认知功能障碍患者治疗3个月后治疗效果比较 例(%)

2.42组不良反应发生情况比较 用药期间2组患者均获得随访，对照组2例血压波动，伴轻微头晕，收缩压升高幅度10～15 mmHg，休息30 min后头晕症状缓解，测血压正常。观察组1例恶心呕吐，服用莫沙必利5 mg后恶心症状消失，其余患者未见明显异常。

3 讨 论

随着人口老龄化的推进，60岁以上人群中脑小血管病的发病率明显上升, 且严重程度增加。近年研究发现小血管病的社会危害并不低于脑梗死或脑出血，大部分脑小血管病患者都存在认知功能损害，如记忆、注意、执行功能和社会认知等多个认知域功能的全面受损[8]。脑小血管病认知功能障碍的发病机制较为复杂，与缺血缺氧改变、炎症反应及氧化应激等有关，有可能导致终生精神残疾，成为老年痴呆及死亡的重要原因[9]。 降压或阿司匹林/氯吡格雷双抗对改善脑小血管病所致认知障碍有一定帮助，仍有相当多的认知损害是脑小血管病的特征症状，持续较长时间，需配合胆碱酯酶抑制剂、天冬氨酸受体拮抗剂等促智药治疗[10-11]，但效果欠佳，总体来说西医缺乏特异性治疗药物。与西医治疗不同，中医学认为人是一个有机整体，任何脏腑病变并非单一为病，需要从整体和辨证来论治。中医可调节人体阴阳失衡状态，对改善脑小血管病认知障碍十分有益[12]。

中医对脑的研究历史深渊，《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海。”指出了脑是人体生命之大主。《本草纲目·辛夷》中指出:“脑为元神之府。”与现代医学中脑是人体高级中枢，主管人体的精神活动十分类似[13]。脑络通畅是一切精神、思维活动的前体，《灵枢·平人绝谷篇》言：“血脉和利，精神乃居。”说明只有全身气血充盈，运行通畅，循环无端，才能气血阴阳平衡。脑小血管病所致认知功能障碍并不是单一的病变过程，涉及多个病理生理改变，根据其病变特点，脑小血管病与“中风”“眩晕”相符合，认知功能障碍与“健忘”“痴呆”相符合，在中风前提下，发展至“健忘”或“痴呆”，二者合而为病，病因、病机更加复杂[14]。“脑主神明”理论是中医辨证论治中风及中风并发症的前提[15]，脑络十分丰富，人体经络气血皆上注于脑，《灵枢·邪气藏府病形》曰：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍。”《千金药方》记载：“头者，身之元首，人神所注，三百六十五络皆上归于头。”均说明了脑络与人体经络、气血密切相关。患者或先天禀赋不足，或后天失养，或年老体衰，终致脏腑阴阳失衡，气血运行不畅[16]。《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无力，必停留而瘀。”《临证指南医案》云：“血流之中，必有瘀滞。”中风日久，元气既虚，脑络阻塞，髓海失充，元神失养，发为痴呆或健忘。

本研究所用开窍通络汤即根据上述病机特点，并结合长期的临床实践拟定而成，方中麝香性味辛温，其性善走善行，有开窍醒神、活血通经之用，现代药理学研究发现麝香对出血或缺血性脑卒中均具有明显的保护作用，故为君药。中风痰迷，从本而治，方中法半夏燥湿化痰，《药性论》言“消痰涎，开胃健脾”；胆南星清热化痰，《药品化义》言“主治一切中风”，与法半夏相伍以绝痰湿之患；郁金、石菖蒲均为宣气通窍之品，郁金体轻气窜，石菖蒲辛温行散之力强，二药相伍化湿开窍、醒神；远志、益智仁安神益智；当归、丹参、鸡血藤均为活血化瘀之良品，当归、丹参性味温润，补而不滞、行而不伤，《饮片新参》载鸡血藤可“去瘀血，生新血，流利经脉”，故可活血化瘀、通经；《品汇精要》中豨莶草“治中风失音不语，口眼歪斜”， 地龙、豨莶草相须为用，活血通络益彰，上药均为臣药。葱白性味辛温，通阳散结，《本经》中“主伤寒寒热，出汗中风，面目肿”，故为佐药。诸药合用具有活血通络、化痰、开窍醒神之功。吕立峰等[17]研究发现，采用通络开窍之法治疗老年血管性痴呆患者，MMSE、HDS、MoCA评分及中医症状评分、Barthel指数改善情况均明显优于常规治疗。陈娉婷等[18]实验发现丹参、三七、地龙、远志、石菖蒲等活血通络、醒脑开窍中药可促进缺血再灌注大鼠的神经增殖。本研究发现，治疗3个月观察组MoCA量表评分及治疗总有效率明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，证实开窍通络汤可提高脑小血管病致认知功能障碍患者的认知及神经功能，治疗效果显著。

VEGF是最强的一类血管生成因子，与侧支循环建立、缺血区再灌注有关，其表达水平升高说明脑组织血流灌注有恢复[19]，有利于改善神经功能及认知状态。HSP70蛋白有着保护脑神经、抑制细胞凋亡、清除氧自由基等多重作用，其作为一种神经保护因子，与认知功能障碍相关，认知功能障碍越重，血HSP70水平越低[20]。本研究发现治疗3个月后观察组血清HSP70、VEGF水平均明显高于对照组，说明开窍通络汤可上调脑小血管病认知障碍患者血清HSP70、VEGF表达。

综上所述，开窍通络汤可提高脑小血管病致认知功能障碍患者的认知能，减轻神经损伤，机制可能与上调血清HSP70、VEGF表达有关，具体作用机制有待进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。