阿法骨化醇对慢性阻塞性肺疾病患者骨代谢的影响

张青 崔栋慧 鲁晓怡 赵云峰

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)是常见的慢性呼吸道疾病之一，其发病率、致残率和死亡率高，社会经济负担重。慢阻肺患者中骨质疏松的比例明显高于同龄健康者，多项研究发现 慢阻肺 患者存在骨质疏松或骨量减少[1-3]。目前认为，除年龄增加、吸烟、营养不良外，低氧、免疫功能紊乱、肺功能差、运动能力下降、全身炎症反应及糖皮质激素的使用等均可影响骨代谢，导致骨量的流失[4]。阿法骨化醇是治疗骨质疏松的有效药物，在肝脏被迅速转化成1，25-二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用，其主要作用是通过提高体内血循环中1，25-二羟基维生素D3水平，从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶，稳定骨钙的内环境，促进骨骼的正常钙化和骨矿化，增加骨量，改善骨形态学从而调节骨代谢、促进骨形成，减少骨折发生的风险，目前已经成为骨质疏松症的基础用药[5]。本研究旨在探讨口服阿法骨化醇软胶囊对慢性阻塞性肺疾病患者骨代谢的影响。

资料与方法

一、研究对象

本研究为前瞻性队列研究，纳入2018年12月至2019年10月上海市浦东新区浦南医院呼吸内科病房收治的存在骨量减少(骨密度T值为-1.0到-2.5)[5]的慢阻肺(C级、D级)患者240例，其中男性148例，女性92例，年龄55～74(中位66.5)岁。入组标准：符合2018年GOLD指南[6]中慢阻肺诊断标准。排除标准：①合并其他严重心、脑血管及其他低骨量代谢性疾病者；②下呼吸道感染患者、呼吸衰竭患者；③糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲亢等继发性骨质疏松者；④半年内接受维生素D、钙剂等抗骨质疏松药物者；⑤接受免疫调节、非甾体类抗炎药、口服糖皮质激素等患者；⑥研究者认为不宜纳入研究的特殊人群。本研究已通过上海市浦东新区浦南医院伦理委员会批准。

本项目以240例C级、D级慢阻肺患者为研究对象，按照随机数字法随机分为对照组、阿法骨化醇组、阿法骨化醇联合碳酸钙组(每组均为80例患者)。3组患者均随访1年，随访期间3组患者每天均常规吸入噻托溴铵(正大天晴有限公司生产，每粒18μg，每天吸入1粒)，阿法骨化醇组每天加服阿法骨化醇(昆明贝克诺顿制药有限公司生产，每粒0.25μg，每天口服2粒)，阿法骨化醇联合碳酸钙组每天加服阿法骨化醇及碳酸钙(北京振东康远制药有限公司生产，每片0.5 g，每天口服1片)。患者入组时、随访第6月、第12月均测定患者的骨密度、血清25羟维生素D[25(OH)D]、血清钙(Ca)、磷(P)、血清1型前胶原氨基末端前肽(PINP)、血清1型胶原羧基肽端β特殊序列(β-CTX)、血清甲状旁腺素(PTH)，比较3组患者不同时间点各观察指标的差异，计算有关指标之间的相关性，并观察患者有无不良反应。

二、研究方法

1.骨密度的测定：采用美国GE牌双能X线骨密度测定仪，测定L4腰椎骨密度值，单位为g/cm2，并计算T值。T值≤-2.5代表骨质疏松，T值介于-1.0到-2.5代表骨量减少，T值≥-1.0代表骨量正[5,7]。

2.骨代谢相关指标的测定：空腹抽取静脉血，分离血清，分别测定血清钙(Ca)、磷(P)，全自动电化学发光免疫分析仪监测血清1型前胶原氨基末端前肽(PINP)、血清1型胶原羧基肽端β特殊序列(β-CTX)、血清甲状旁腺素(PTH) 水平。

三、统计学处理

结 果

一、3组患者骨代谢有关指标的比较

表1结果显示：3组患者入院时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca、血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH等指标之间的差异，均无统计学意义(P均>0.05)。3组患者随访6月时比较，B组、C组骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显高于A组、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显低于A组(P均<0.05)。3组患者随访12月时比较，B组、C组骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显高于A组、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显低于A组(P均<0.05)(见表1)。

表1 3组患者骨代谢有关指标的比较

各组内之间比较，A组患者随访12月时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显低于入院时、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显高于入院时(P均<0.05)。B、C两组患者随访12月时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显高于入院时及随访6月时、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显低于入院时及随访6月时(P均<0.05)。

二、相关性研究(见表2)

表2 3组患者骨密度与其他骨代谢有关指标的相关性

A、B、C三组患者入院时、随访6月时、随访12月时骨密度均与血清25(OH)D、血清Ca呈正相关性(P均<0.05)，与血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH呈负相关性(P均<0.05)(见表2)。

三、不良反应

240例慢阻肺患者，随访12月，仅发现16例患者出现恶心、腹部不适、食欲不振、呕吐等消化道症状，短暂停药后上述症状逐渐消失。

讨 论

慢阻肺 患者发生骨质疏松的机制至今尚未完全明确，高龄、吸烟、营养不良外，低氧、免疫功能紊乱、肺功能差、运动能力下降、间接性维生素 D 缺乏(户外活动较少，日晒不足)[8]、全身炎症反应及糖皮质激素的使用等均可影响骨代谢，导致骨量的流失[4]。Kjensli 等[9]指出骨密度与慢阻肺相关，随着慢阻肺疾病的加重，骨密度是逐渐下降的。

阿法骨化醇软胶囊是一种钙磷代谢调节药物，具有较强维生素D活性，不仅能有效维持患者骨钙内环境平衡、促进体内钙、磷离子吸收、降低体内甲状旁腺素含量，还能促进患者骨骼骨矿化得以显著改善，提高其骨量，有助于骨形态学得以优化，进而能使患者机体骨代谢活动改善、促进骨形成[10]。成骨细胞还是阿法骨化醇的重要靶器官，该药可有效的促进骨基质及相关蛋白质的合成，提高骨钙素浓度，抑制骨吸收，从而可增加骨密度[11]。

PINP是由成骨细胞产生的前态物质，是骨形成的标志物，具有高度的特异性和敏感度。β-CTX是骨吸收标志物，二者均为国际建议使用的骨代谢生化标志物，反映骨的合成与吸收，反映机体骨转换与骨吸收动态，对于骨代谢疾病的临床诊断具有重要参考意义[5]。血钙水平下降，刺激了PTH释放，而PTH水平增高将加快骨吸收，导致骨量减少，反之，血钙水平升高，抑制了PTH释放，而PTH水平下降将导致骨量增加。骨密度与患者血清25(OH)D水平呈正相关，维生素D水平过低能够减少血清钙磷吸收，抑制骨化进程，导致骨量减少；维生素D水平升高能够增加血清钙磷吸收，促进骨化进程，导致骨量增加[11]。

本研究发现：3组患者入院时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca、血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH等指标之间的差异，均无统计学意义。3组患者在随访6月及12月时，B组、C组骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显高于A组、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显低于A组。各组内之间比较，A组患者随访12月时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显低于入院时、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显高于入院时。B、C两组患者随访12月时骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明显高于入院时及随访6月时、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明显低于入院时及随访6月时。另外，A、B、C三组患者入院时、随访6月时、随访12月时骨密度均与血清25(OH)D、血清Ca呈正相关性，与血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH呈负相关性。以上研究说明：阿法骨化醇通过升高血清25(OH)D、血清Ca浓度，从而增加慢性阻塞性肺疾病患者的骨密度，而且通过调节钙磷代谢、降低血清PTH、PINP、β-CTX水平。

综上所述，长期口服阿法骨化醇通过升高血清25(OH)D、血清Ca浓度，从而增加慢性阻塞性肺疾病患者的骨密度，通过调节钙磷代谢、降低血清PTH、PINP、β-CTX水平，而且不良反应轻微。本研究存在的不足之处是小样本、单中心临床研究，以后要进行大样本、多中心的临床研究，为以后在临床上推广应用提供依据。