参附注射液对急性百草枯中毒患者肺损伤和血清IL-6、IL-8及MMP-9的影响

潘 萌，郑雷振，尹小君，李大欢，张国秀△

(河南科技大学第一附属医院：1.急诊科；2.胃肠外科，河南 洛阳 471000)

急性百草枯中毒是我国常见的农药中毒类型之一，是一种全身性危急重症疾病。因百草枯致死量小，尚无特效性解毒药物，若未及时治疗，病情危急，病死率明显升高。肺损伤是百草枯中毒最早发生且发生率最高的并发症之一，甚至进展至最后诱发急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等，病死率高达50%以上[1-2]。目前对急性百草枯中毒肺损伤患者，临床尚无特异性药物，仅采用洗胃、血液灌流等方法，虽然能挽救患者生命，但对肺损伤缺乏理想效果。百草枯中毒后出现的一系列反应，首先进行的脏器即是肺脏，与中医“肺位最高，邪必先伤”相一致[3]。参附注射液来源于中医古方“参附汤”，从人参、附子提取而来，具有补元气、补脾益肺的功效[4]。现将本院收治的50例急性百草枯中毒患者作为研究对象，对患者采用参附注射液治疗，旨在为肺损伤的临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2017年12月至2019年12月收治的50例急性百草枯中毒患者，将其分为两组。对照组25例，男10例，女15例；年龄25～68岁，平均(47.05±7.96)岁；中毒至诊治时间30 min至3 h，平均(1.38±0.43)h；口服20%原液的剂量5～15 mL，平均(7.83±1.83)mL。观察组25例，男9例，女16例；年龄25～66岁，平均(48.14±8.01)岁；中毒至诊治时间30 min至3 h，平均(1.42±0.45)h；口服20%原液的剂量5～15 mL，平均(8.12±1.80)mL。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可进行比较。该研究符合本院医学伦理委员会审批标准，且审核通过。所有患者知情本研究，并签署了同意书。诊断标准：患者出现持续性烧灼痛、恶心呕吐、呼吸困难等症状；口腔、舌黏膜轻度或重度糜烂，无溃疡及色素沉着；经询问家属服用百草枯。 纳入标准： (1)所有患者均口服百草枯；(2)具有完整的临床表现、体格检查、实验室指标等资料；(3)患者精神良好、认知清晰。排除标准：(1)既往合并严重心、肝、肾等脏器疾病；(2)合并感染、脓毒症、凝血机制异常及脑血管疾病；(3)认知异常、精神障碍者。脱落与剔除标准：研究期间主动退出者；因合并其他并发症死亡者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者入院后及时确诊，给予洗胃、导泻处理，使用环磷酰胺、肾上腺糖皮质激素、维生素E、维生素C等药物，进行脏器功能支持治疗。对照组采用血液灌流，JF-800A型血液灌流器(珠海健帆生物技术有限公司)，先灌流4 h，每2小时检测1次百草枯浓度，至血液内无百草枯成分停止。观察组在此基础上采用参附注射液(雅安三九药业有限公司)治疗，参附注射液50 mL+5%葡萄糖溶液250 mL，静脉滴注，每天1次，连续14 d。

1.2.2观察指标 (1)比较两组患者28 d内病死率及肺纤维化发生率。肺纤维化：患者出现进行性气急、干咳，肺部湿啰音或捻发音，胸部检查两肺中下野有弥散性网状阴影或结节状阴影，偶然有胸膜腔积液，增厚或钙化；肺功能检查见肺容量减少，弥散功能降低，有低氧血症。(2)比较两组患者动脉血气指标，即在治疗前、治疗3 d后采集动脉血3 mL，测定动脉血氧分压(PaO2)、肺泡气动脉血氧差(PA-aDO2)、氧合分值(PaO2/FiO2)。(3)比较两组患者治疗前、治疗后3 d白细胞介素-6(IL-6)、IL-8及血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，即采集静脉血后，以酶联免疫吸附法测定。

2 结 果

2.1两组患者28 d内病死率及肺纤维化发生率比较 观察组患者28 d内病死率、肺纤维化发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者28 d内病死率及肺纤维化发生率比较[n(%)]

2.2两组患者治疗前后动脉血气指标比较 两组患者治疗前动脉血气指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的PaO2、PaO2/FiO2水平较治疗前明显增加，PA-aDO2下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后PaO2、PaO2/FiO2水平高于对照组，PA-aDO2低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者动脉血气指标比较

2.3两组患者治疗前后IL-6、IL-8及MMP-9水平比较 两组患者治疗前的IL-6、IL-8及MMP-9水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后3 d的IL-6、IL-8及MMP-9水平较治疗前降低，且观察组治疗后的IL-6、IL-8及MMP-9水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后IL-6、IL-8及MMP-9水平比较

3 讨 论

百草枯是世界范围内广泛使用的除草剂，因百草枯导致的急性中毒是临床常见的中毒类型，并排在中毒领域的第1位。百草枯致死量小，病情进展快，临床缺乏特异性药物，治疗难度显著增加。一般成人在口服30～40 mg/kg后，或口服20%原液5～10 mL，多会因不可逆性肺纤维化、多器官功能障碍等症状导致死亡，部分患者会在短时间内死亡。当前，百草枯中毒机制的研究进入分子表达及DNA表达领域，并会刺激机体生成大量的活性自由基，引起脂质过氧化等一系列连锁反应，致组织细胞氧化损害；同时大量炎症介质及细胞因子的释放，全程参与了组织器官的损害及脏器纤维化[5]。百草枯中毒导致肺损伤具体机制的相关因素有：(1)百草枯自身或其代谢产物，会直接损害到组织器官，使其受损；(2)百草枯中毒后会释放大量的活性氧自由基，导致肺脏、肝脏、心脏等组织器官细胞膜脂质过氧化，致重要器官缺氧及其功能损害[6]；(3)百草枯具有强烈的刺激性与腐蚀性，会直接损害组织细胞，机体产生炎症细胞浸润，导致一系列应激反应及全身炎症反应综合征，待进展至后期，机体重要器官缺氧及高代谢，造成肺损伤[7]。患者在口服百草枯后，内毒素会引起机体肺脏肿胀、肺炎症细胞浸润及肺泡结构损坏等情况，导致患者死亡。

当前临床治疗百草枯中毒尚无特异性药物，入院后及时进行洗胃、导泻等治疗，及时排出体内的毒素；同时利用血液灌流可清除血液循环内的毒素，并根据血液毒物浓度使用一个或多个灌流器，以此尽快降低血液内毒物，促使患者尽快恢复[8]。虽然常规西医治疗能够清除体内毒素，但难以改善患者肺功能。百草枯中毒后出现的一系列反应，首先进行的脏器即是肺脏，与中医“肺位最高，邪必先伤”相一致。中医学对肺损伤的病名并无记载，但对其临床症状，中医早就有记载。《灵枢·本脏》记载“肺高者上气，肩息咳。”肺损伤的发生，多是由于感受外邪导致，“正气存内，邪不可干”，故中医治疗时，以补脾益肺、固表祛邪治疗为主。

参附注射液属于一种扶正固脱、回阳救逆的中药注射液制剂，来源于古方“参附汤”，从人参、附子中药提取而来。其中人参具有大补元气、补脾益肺、生津、安神益智的功效；附子是一种大热中药,归心经,肾经和脾经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效。现代药理研究中，参附注射液具有多靶效应，其中人参皂苷具备钙拮抗剂的作用，能够阻断细胞结构的破坏；同时能增强心脏的收缩力及心搏出量，改善心肌功能[9]；此外能降低机体血液黏滞度，改善组织微循环，清除氧自由基，防止会组织器官的受损；乌头碱具有β、α受体的激动作用，可扩张全身血管，降低心脏负荷、心率及心肌耗氧量；同时能清除体内氧自由基，减轻脂质过氧化程度，提高心肌缺氧耐受能力及机体适应性，预防组织器官损害[10]。本组研究中，观察组患者28 d内病死率、肺纤维化发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与刘亚晶等[11]研究相一致，说明百草枯中毒患者经参附注射液治疗后，能够降低肺纤维化发生率，减低病死率，具有一定的治疗肺损伤的作用。

百草枯中毒后会改变机体的氧化还原反应，大量炎症细胞黏附于肺血管内皮细胞，增加血管通透性，导致肺水肿、急性肺损伤等并发症发生；同时肺损伤、肺泡上皮通透性增加，导致肺部氧交换障碍，诱发低氧血症[12]。本组研究中，观察组治疗后3 d PaO2、PaO2/FiO2水平高于对照组，PA-aDO2低于对照组(P<0.05)。提示，百草枯中毒后患者采用参附注射液治疗，能够改善患者低氧血症，增加氧交换功能，以此阻断肺损伤进展，改善肺水肿、肺损伤症状。

IL-6、IL-8是反映机体炎症反应的重要指标，机体在受到创伤、感染、炎症刺激下，IL-6、IL-8水平会急剧提高，因患者在合并肺纤维化后，机体呈现炎症介质“瀑布样”释放，进而增加IL-6、IL-8水平。在肺纤维化发生早期，MMPs分泌逐渐增加，活性增强，进而会破坏肺部基底膜，使细胞外基质被降解。MMP-9是MMPs的重要一员，当百草枯中毒发生肺纤维化后，早期MMP-9含量急剧升高，进而降解上皮细胞基底膜的降解，并逐渐沉积，导致肺纤维化的发生。本组研究中观察组治疗后的IL-6、IL-8及MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示，百草枯中毒后患者逐渐出现肺损伤，对患者采用参附注射液治疗后，可降低早期炎症反应，延缓肺纤维化的进展，减少胶原堆积，对百草枯中毒后肺损伤有较好的治疗作用。

综上所述，参附注射液能够延缓急性百草枯中毒患者的肺损伤进展，降低肺纤维化发生率，直接对抗毒素对肺部的损伤，改善氧交换功能，降低病死率，改善患者预后，获得一定的应用价值，值得推广应用。但本研究仍存在一定局限性，研究样本量少，且该药物是否能够从根本上遏制肺纤维化的发生、进展，是否可作为靶向治疗，仍需临床进一步研究。