重庆地区化妆品不良反应临床特征分析*

江 阳，王禹毅，刁庆春，吕 静，邓抒琴，王 莎

(重庆市中医院皮肤科，重庆 400011)

化妆品不良反应是指正常使用化妆品所引起的皮肤及其附属器官的病变[1]，以及人体局部或者全身性的损害。患者常出现红斑、丘疹、色素沉着、脱屑、毛发及甲损害、黏膜干燥，并伴有瘙痒、灼热、刺痛等不适，严重时可造成系统损害。随着化妆品的广泛使用，化妆品皮肤不良反应的发生率也逐渐增高，发病类型及临床特征呈多样性。自2013年以来，重庆市启动在全市范围内的化妆品不良反应监测工作，目前已经建立了由重庆市药品不良反应监测中心具体负责，覆盖全市40个区县基层单位的化妆品不良反应监测报告体系。重庆市2017年共诊断及上报4 040例化妆品不良反应病例，较2016年增加了2 180例，上报数量提高了2倍，报告质量也显著提高。现将患者的临床资料总结分析如下。

1 资料与方法

1.1资料来源 所有病例均来源于重庆市药品不良反应监测中心确认的化妆品不良反应监测点。各监测点通过重庆市统一的化妆品不良反应报告系统将病例上报到重庆市药品不良反应监测中心，并上传患者的皮肤局部受损照片及斑贴试验结果。见图1、2。

A.某眼霜引起的化妆品接触性皮炎，接触部位见边界清楚的水肿性红斑；该患者化妆品原物斑贴试验提示阳性反应(评分等级为1级)。

A.某面膜引起的化妆品接触性皮炎；B.该患者化妆品原物斑贴试验提示阳性反应(评分等级为2级)。

1.2病例诊断标准 临床诊断依据我国卫生部1997年颁布的《化妆品皮肤病诊断标准及处理原则总则(GB 17149.1-1997)》[2]制定的7项国家标准及2007年卫生部卫生标准委员会在原标准上补充的两项新的病变类型：接触性荨麻疹和接触性唇炎。同时根据患者意愿完善化妆品原物斑贴试验和不同浓度稀释后斑贴试验，斑贴试验结果判读依照《斑贴试验临床应用专家共识》(2020修订版)[3]。

1.3数据采集 各监测点采用统一的化妆品不良反应登记表记录患者的个人信息(年龄、性别、民族、居住地等)、信息病史记录(过敏史、潜伏期等)、临床症状(皮损部位、皮损形态等)、化妆品信息(名称、批号等)及相关实验室检查(化妆品原物封闭型斑贴试验和不同浓度稀释的斑贴试验)。采集患者的局部皮损照片，收集患者的斑贴试验结果。

1.4数据处理 所有上报的病例数据从化妆品不良反应报告系统导出Excel格式，采用SPSS20.0软件对上报的数据进行描述性统计。采用Excel2010行统计学分析，比较不同斑试浓度皮肤阳性反应例数的差异及不同浓度、不同观察时间点斑贴试验阳性反应例数之间的差异。

2 结 果

2.1患者数量与分布 2017年，重庆市共上报4 040例审核合格的化妆品不良反应病例，每100万人口报告数量为134例。病例上报涉及重庆所有40个区县，报告覆盖率100%。其中，重庆主城报告数量较多，分别为渝中区589例、渝北区196例、巴南区166例、綦江区155例、万州区136例、江北区132例、江津区119例、九龙坡区64例、北碚区107例、南岸区103例，占所有区县报告数量的43.7%(1 767/4 040)。

2.2患者性别与年龄分布 4 040例化妆品不良反应上报患者中，男172例(4.3%)，女3 868例(95.7%)，女性明显多于男性。年龄分布上，主要集中在>20～50岁，其中>20～30岁年龄段最多，共1 284例(31.8%)，年龄在20岁以下及60岁以上的患者较少。见图3。

图3 2017年重庆市化妆品不良反应报告患者年龄分布

2.3患者既往过敏史及乳酸刺痛试验 在上报患者中，有297例患者报告有既往化妆品过敏史，占所有报告患者的7.4%，对药品过敏的有39例(1.0%)，对食物过敏的有107例(2.6%)，对其他接触物等过敏的有54例(1.3%)。见表1。对100例患者进行乳酸刺痛试验，≥3分的有18例，诊断为敏感性皮肤。

表1 2017年重庆市化妆品不良反应报告既往过敏史[n(%),n=4 040]

2.4化妆品不良反应的潜伏期 化妆品不良反应的潜伏期普遍较短，其中，潜伏期<1 d的上报患者数量为778例，占19.3%；潜伏期在1～3 d的上报患者数量为1 984例，占49.1%；潜伏期>3～10 d的患者数量为1 052例，占26.0%；潜伏期>10 d的患者为226例，占5.6%。

2.5化妆品不良反应发生部位 化妆品不良反应发生的部位主要在头面部，两个部位加起来共3 776例，占93.5%，其他部位包括颈部118例，手部74例，腋窝40例，全身38例，四肢61例，背部20例，胸部19例等。

2.6化妆品不良反应患者自觉症状 在4 040例化妆品不良反应上报患者中，有3 255例患者感觉瘙痒，占80.6%；其次为灼热感、紧绷感、干燥、疼痛、其他等，分别有1 969例(48.7%)、1 472例(36.4%)、1 322例(32.7%)、775例(19.2%)、112例(2.8%)。

2.7化妆品不良反应患者皮损形态 化妆品不良反应患者的皮损形态主要为红斑、丘疹、水肿、斑块、鳞屑，分别有2 881例(71.3%)、1 499例(37.1%)、784例(19.4%)、406例(10.0%)和362例(9.0%)。其他还包括粉刺、毛细血管扩张、丘疱疹、色素沉着或减退、毛发改变、甲周皮炎等。

2.8化妆品原物斑贴试验及结果 共有70例患者做了化妆品原物斑贴试验，其中，结果为阳性的有65例，占参加斑贴试验总人数的92.9%，结果为阴性的有5例。在这65例斑贴阳性的患者中，7例患者结果为可疑(±)，19例患者为弱阳性(+)，22例患者为阳性(++)，剩余的17例患者为强阳性(+++)。共选择20例化妆品原物斑贴试验出现阳性反应(+～+++)的患者测试不同时间、不同浓度的评分等级，斑试物的浓度：分别选用原液及将原液稀释为50.0%、25.0%、12.5%的浓度，同时采用蒸馏水作为斑贴试验的阴性对照。贴敷48 h后去除斑试器，待30 min压痕消失后观察第1次皮肤反应。去除斑试器第24小时(即自贴敷斑试器起第72小时和96小时)分别观察皮肤反应。18例斑贴试验结果阳性的患者在不同的观察时间点即48、72、96 h，阳性反应例数呈现减少的趋势。在观察至96 h，12.5%浓度时斑贴阳性反应只有9例。不同浓度稀释的斑贴试验结果表明：20例受试者原液反应在48、72 h和96 h均为阳性。当采用不同浓度稀释后阳性反应例数逐步减少，以96 h为例，50.0%稀释后阳性例数为18例，25.0%稀释后阳性例数为11例，12.5%阳性反应例数只有9例。这说明在20例斑贴试验结果阳性的患者中有大部分是刺激反应。故通过原物斑贴试验、不同浓度的斑贴试验有助于区分刺激性反应还是过敏性反应。见表2。

表2 斑贴试验不同时间、不同浓度评分等级

2.9化妆品不良反应的类型 上报的化妆品不良反应病例中，主要诊断为接触性皮炎的有3 428例(84.9%)，其次为激素依赖性皮炎、痤疮、光感性皮炎、毛发损害、唇炎等。见表3。

表3 2017年重庆市化妆品不良反应报告类型

2.10引起化妆品不良反应的可疑化妆品分析 本研究按照《化妆品卫生监督条例》将化妆品分为特殊用途化妆品和非特殊用途化妆品，分别进行统计。产品来源主要来自于商场购买(1 240例)、网络购买(940例)、美容美发机构(354例)等。(1)非特殊用途化妆品：使用非特殊用途化妆品报告3 592例，其中护肤类占绝大多数，共有3 143例，占87.5%。其次为美容修饰类、发用类、香水类及其他，分别有267、147、10例和25例。(2)特殊用途化妆品：使用特殊用途化妆品报告512例，排名前3的分别为祛斑类(126例)、防晒类(114例)、染发类(98例)，其次为美乳类(88例)、除臭味(28例)、脱毛类(15例)、烫发类(14例)、育发类(11例)、健美类(10例)及染发类(8例)。(3)化妆品品牌分布：在4 040例化妆品不良反应上报病例中，涉及可疑化妆品12类、502种，其中进口产品涉及56个品牌、284种产品，占56.6%；国产及合资企业产品涉及40个品牌、180种产品，占35.9%； 美容院自制产品和“三无”产品38种，占7.6%。其中不乏国际知名品牌化妆品，可能与使用这些品牌的人群基数较大有关。

3 讨 论

化妆品已成为每个人生活必备品，其作用由简单的美容修饰向追求生物学功效性方向发展，而使用化妆品后因出现不良反应而就诊患者数量在不断增加，化妆品不良反应的关注度亦日趋增加[4]。化妆品不良反应监测是指化妆品不良反应发现、报告、评价和控制的过程。上报化妆品不良反应是遵循可疑即报的原则：要保证报告的真实性、准确性、及时性、完整性。化妆品不良反应报告的内容和统计资料是加强化妆品监督管理的依据，是化妆品上市后安全监管的重要手段之一[5]。本院皮肤科作为国家化妆品注册和备案检验机构及重庆市化妆品皮肤病诊断机构，负责重庆范围的化妆品不良反应监测工作，对当年监测的数据(发病率、病变类型、发病人群、发病特点、致病的化妆品品种等)进行总结，定期上报重庆市药品监督管理局[6-8]。自2008年以来，本院已累计上报化妆品不良反应2 000余例，其中包括一些特殊类型化妆品不良反应及群体事件。

在2017年上报工作中，我们发现有297例患者既往有化妆品、药品、食品等过敏史，占所有报告患者的7.3%，说明有明确过敏史的患者更易发生化妆品不良反应，临床医生应详细询问病史。本次调查中对100例来就诊的化妆品不良反应患者做了乳酸刺痛试验，发现其中乳酸刺痛试验≥3分的有18例，诊断为敏感性皮肤，该类患者表现为对多种化妆品不耐受，可能与其皮肤屏障功能减弱、对外界各种正常刺激的阈值升高有关[9-10]。而相当一部分患者是因为长期使用劣质化妆品、含激素的化妆品或过度去角质等皮肤护理不当所致。还有部分患者可能与未能正确掌握化妆品的使用方法有关，如面膜使用时间太长、未及时清洗等。建议化妆品不良反应患者在稳定期尽量完善乳酸刺痛试验，以评估自身皮肤的敏感程度，选择温和无刺激的化妆品，以减少不良反应的发生[11]。

关于不良反应的发生部位，本次调查显示不仅局限于头面部，也可发生于颈部、手部、躯干等部位，提示致敏化妆品的多样性，除美白祛斑类、防晒类以外，还包括除臭类产品、淋洗类产品、育发类产品等，均可引起化妆品接触性皮炎。另有部分化妆品非法添加违禁成分或限用成分的浓度超标，比如重金属、抗生素和糖皮质激素，可引起糖皮质激素依赖性皮炎、重金属中毒，严重者甚至会出现系统的损害，为严重的不良反应。这类化妆品属于假冒伪劣产品，有学者认为不属于化妆品不良反应的范畴，尚有争议。此外，患者如患有玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎等基础皮肤病或糖尿病、干燥综合征等系统性疾病，或长期服用激素、维A酸类药物等也可导致皮肤高度敏感，容易造成化妆品不良反应发生。

本次分析结果提示化妆品接触性皮炎患者最多，共3 428例(84.9%)，这与我国往年及各地区监测情况[12-13]相似，说明化妆品接触性皮炎仍是目前防治的重点。其他如激素依赖性皮炎、痤疮、光感性皮炎、毛发损害、唇炎、色素异常等化妆品不良反应的发病率均有上升趋势。斑贴试验是诊断化妆品接触性皮炎并查找过敏物质的有效方法[14]，但采用化妆品原液进行的单次斑贴试验的阳性结果很难准确区分是刺激性反应或过敏性反应，尤其在可疑阳性反应的情况下。本次调查中通过将斑贴试验阳性的化妆品原液进行系列稀释，观察不同稀释浓度斑贴试验结果的变化，通过稀释化妆品原液的方法来区分刺激反应和变态反应。试验结果显示：(1)呈变态反应时，提示患者对该化妆品过敏，接触极少量的变应原也可发生反应，不同浓度梯度均呈现阳性反应，变应原浓度呈梯度变化时，反应程度也呈梯度变化；(2)刺激反应常不呈梯度变化，反应可以在某个浓度突然消失。刺激反应说明在此种情况下，该化妆品对患者有刺激，而在降低浓度或改变其他条件下，仍有接触该化妆品的可能。在本试验中不同稀释浓度的3个判读时间点阳性表现为先上升再下降的趋势，提示在48 h判读时出现的阳性反应中很大比例均为刺激反应，这些刺激反应可能由许多外界因素所致(如产品中添加水杨酸、维A酸、乙醇、推进剂等，或受试者出汗较多等因素)，而真正的变态反应比例是较低的，浓度稀释后出现的阳性反应多为变态反应。因此我们在进行判读结果时，应对3个判读时间点的变化趋势进行分析以鉴别变态反应和刺激反应。本科分析了重庆地区193例化妆品变应性接触性皮炎患者斑贴试验结果，发现出现两种及以上变应原阳性的患者比率达50.3%,考虑由于对某种化妆品成分过敏后,对含有相似成分的其他化妆品也可能发生化妆品变应性接触性皮炎,提示消费者在购买化妆品时,不仅要注意规避某一种特定的成分,还应考虑某一类成分致敏的可能,这样才能更加安全地使用化妆品[15]。

本文对2017年重庆地区化妆品不良反应情况进行综合分析，有效地反映了本地区化妆品不良反应的特点，如不良反应类型、斑贴试验开展情况、医疗机构的上报及判定情况等，同时收集到引起不良反应化妆品的信息，包括化妆品名称、来源、化妆品生产企业信息等。结合斑贴试验进一步明确致敏的化妆品原物及可疑致敏成分，指导消费者如何正确选择和使用化妆品，进而减少不良反应的发生。在今后的工作中拟建立化妆品成分及其相应不良反应的数据库，对常用成分、不同成分的交叉叠加作用、不同浓度等产生的风险进行全面研究，探索化妆品成分、浓度与不良反应之间的关联性，为开展成分的监测做好相关技术标准制定，从而找出不良反应发生的根本原因，为化妆品企业生产及本市的化妆品监督管理提供参考依据。