奥沙利铂联合表柔比星介入治疗原发性肝癌的疗效

丁 强，管京乐，王胜军，彭 伟

(安徽省第二人民医院，安徽 合肥 230041)

原发性肝癌为常见恶性肿瘤，且发病率和死亡率逐年上升，因早期发病隐匿，部分患者确诊时错过最佳手术治疗时机，故多予介入治疗[1]。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)可缩小肿瘤大小，以尽量争取手术机会[2]。奥沙利铂联合吉西他滨是介入治疗的常规药物，其中奥沙利铂为铂类药物，可阻断肿瘤细胞DNA合成，引发细胞毒性，吉西他滨其代谢产物可在细胞内掺入DNA以产生抗癌作用，但该方案治疗效果较为缓慢[3]。表柔比星为细胞周期非特异性药物，为阿霉素的同分异构体，与奥沙利铂联合值得研究。基于此，本研究将探讨奥沙利铂联合表柔比星介入治疗原发性肝癌的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意后，将本院2017年7月至2019年7月51例原发性肝癌患者为研究对象，将其分为对照组(n=25)和观察组(n=26)。纳入标准：(1)符合关于原发性肝癌诊断标准且经病理检查确诊[4]；(2)具有介入治疗适应证；(3)预计生存期超过3个月。排除标准：(1)合并恶性肿瘤；(2)肝外转移者；(3)严重感染无法控制者。其中对照组男11例，女14例；年龄45～65岁，平均(57.85±5.24)岁；病程3～6年，平均(3.89±0.36)年；肿瘤直径4～10 cm，平均(6.96±1.85)cm；肝功能分级：B级10例，A级15例；临床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例；体重指数(BMI)21～24 kg/m2，平均(22.63±0.65)kg/m2。观察组男11例，女15例；年龄51～70岁，平均(60.12±5.41)岁；病程2～8年，平均(6.37±1.03)年；肿瘤直径4～11 cm，平均(6.88±1.89)cm；肝功能分级：B级9例，A级17例；临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例；BMI 21～24 kg/m2，平均(22.59±0.66)kg/m2。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组完善相关检查后接受TACE，手术由同一组医生实施，在患者右侧股动脉穿刺后置入动脉血鞘，但全身肝素化后，经鞘内注入5 mg地塞米松(吉林敖东药业，规格：1 mL∶5 mg)、8 mg昂丹司琼(齐鲁制药，规格：4 mL∶8 mg)，注射完毕后将导管(型号：5F-RH)置入肝左动脉或肝右动脉。随后造影确定肿瘤具体情况，常规灌注10 mL盐酸阿扎司琼氯化钠(正大天晴药业，规格：100 mL∶10 mg)后灌注化疗药物。对照组予以奥沙利铂联合吉西他滨治疗：85 mg/m2奥沙利铂(江苏恒瑞医药，规格：50 mg/瓶)溶于5%葡萄糖溶液，随后灌注800 mg/m2吉西他滨(江苏豪森药业，规格：0.2 g/瓶)。 观察组予以奥沙利铂联合表柔比星治疗：灌注奥沙利铂后，注入85 mg/m2表柔比星(依比威药品，规格：25 mL∶50 mg)与碘油混合液，持续灌注30 min以上，灌注完成后再次造影，在明确肿瘤染色消失后，超选下一病灶，并根据患者肝、肾功能情况和肿瘤大小确定栓塞剂剂量及化疗药物剂量。治疗期间密切检测患者肝功能、肾功能等水平，同时根据肿瘤大小及时调整化学药物用药剂量。每个疗程灌注1次，30 d为1个疗程，连续治疗3个疗程后评价。

1.2.2观察指标和评价标准 观察两组疗效、肿瘤标志物水平及肝功能。(1)疗效[5]：治疗后，病灶完全消失持续4周以上为完全缓解(CR)；肿瘤最大直径和最大径的乘积减小超过50%为部分缓解(PR)；肿瘤两径乘积变化程度减少>25%～<50%为稳定(SD)；病灶无改善为进展(PD)。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。(2)肿瘤标志物水平：治疗前后抽取静脉血4 mL采用全自动生化仪(型号：7600)以酶联免疫吸附法测量甲胎蛋白(AFP)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、高尔基体蛋白73(GP73)水平。(3)肝功能：治疗前后抽4 mL静脉血，经全自动生化仪(型号：7600)采用放射免疫法测量谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平。

2 结 果

2.1两组疗效对比 观察组总有效率(88.46%)较对照组(64.00%)高，差异有统计学意义(χ2=4.238，P=0.040)，见表1。

表1 两组疗效对比[n(%)]

2.2两组肿瘤标志物水平对比 观察组治疗后AFP、HIF-1α及GP73水平较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平对比

2.3两组肝功能对比 观察组治疗后ALT、TBIL及AST水平均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组肝功能对比

3 讨 论

目前，TACE是原发性肝癌姑息治疗及围手术期辅助治疗的手段之一，将碘化油作为化疗药物的载体经导管注入肿瘤供血动脉，进而借助化疗药物沉积作用致肿瘤细胞缺血、坏死[6]。奥沙利铂因具有广谱抗肿瘤作用成为治疗该疾病介入治疗的主要药物，除此之外，为进一步提高治疗效果常联合吉西他滨以细胞内汇聚后竞争性参与到DNA双键合成，抑制肿瘤细胞DNA合成和复制过程。但实践证明，该方案对肿瘤标志物的下调作用较为缓慢[7]。为此，现阶段探求合理的方案成为重点。

奥沙利铂为新型铂类药物，可促进肿瘤细胞DNA链及链内交联的建立，发挥其细胞毒性以阻断DNA合成过程，表柔比星可通过结合肿瘤细胞DNA，抑制其复制、转录等过程和促进自由基生成等方面阻断肿瘤细胞大量增殖，同时可结合金属离子、细胞膜等抑制癌细胞分化，缩小病灶。两者联合经TACE更容易进入肿瘤细胞，以充分发挥药效，提高治疗效果。

AFP是肝癌特异性标志物，而GP73相较于AFP的灵敏度和特异度更高，是评价病情发展的理想血清标志物；HIF-1α则是肿瘤细胞增殖过程中较为重要的调控因子，可诱导多种基因转录，创造肿瘤耐受的低氧环境，加重疾病[8-10]。本研究中，观察组治疗后总有效率(88.46%)较对照组(64.00%)高，AFP、HIF-1α及GP73水平较对照组低(P<0.05)，说明奥沙利铂联合表柔比星介入治疗可通过降低肿瘤标志物表达，提高治疗效果。因奥沙利铂能促使细胞内DNA形成链间、链内交联，对DNA合成通路进行阻断，最终产生抗肿瘤活性作用[11-12]。联合表柔比星可嵌入双螺旋碱基对之间，先对DNA聚合酶进行抑制，然后对肿瘤细胞DNA复制和转录过程进行阻碍，使细胞增殖停留在G2期，同时可与细胞膜、金属离子等结合，以抑制肿瘤细胞进一步分化，缩小病灶，进而降低肿瘤标志物水平，在一定程度上可提高治疗效果。

ALT、TBIL及AST为肝细胞损伤标志物，其中ALT主要存在于肝细胞中，正常情况下只有少量释放入血，当肝功能受损时，该水平将急剧升高；TBIL则通过反映肝脏内胆红素水平以判断肝功能情况；AST存在于组织细胞中，肝功能损伤后该水平相应升高[13-14]。本研究显示，观察组治疗后ALT、TBIL及AST水平均较对照组低(P<0.05)，提示奥沙利铂联合表柔比星介入治疗有助于改善患者肝功能水平。因奥沙利铂是以DNA作为靶作用部位铂原子和DNA链形成交联，产生阻断DNA转录和复制的目的。联合表柔比星可促进自由基生成，减轻对肝细胞损伤，同时强化奥沙利铂的稳定性，抑制奥沙利铂损伤后DNA的修复，两者联合在肿瘤体虹吸作用下，快速且容易进入肿瘤细胞，以发挥其抗肿瘤作用，有助于改善肝功能水平。

综上所述，奥沙利铂联合表柔比星介入治疗可通过下调原发性肝癌患者肿瘤标志物表达，改善肝功能水平，在一定程度上可提高治疗效果。