康艾注射液联合贝伐单抗治疗对晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞及CA21-1水平的影响

王永峰，郭素敏，王翔，李琛， 胡泊

肺癌是临床上病死率和发病率均较高的一种癌症，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最为常见的一种类型，约占75%，以咳嗽、痰血、低热、胸部胀痛为主要临床表现[1]。目前临床上多采用化疗方案对NSCLC进行治疗，其中PC方案最为常见[2]。化疗虽然对肺癌患者病死率和癌细胞转移率具有一定程度的降低效果，延长其预后生存时间，但也存在不良反应较严重等不足，降低部分患者的耐受性，最终治疗效果不理想[3]。目前临床上对于NSCLC的治疗多以改善预后生存质量，减轻对其他脏器的损伤，减少不良反应，提高机体免疫力，缓解临床症状等为主[4]。但随着临床对肺癌逐渐深入的研究，化疗结合康艾注射液等中医综合治疗方案，可以在保证疗效的前提下，有效减轻不良反应，改善机体免疫力，提高生存质量[5]。另外，研究显示，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)可以脱离肿瘤组织进入机体血液，进而进入其他脏器，引发病灶转移，因此减少血清CTC水平也显得尤为重要[6]。现观察康艾注射液联合贝伐单抗治疗对晚期NSCLC患者CTC及CA21-1水平的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年6月—2020年6月河北省胸科医院肺肿瘤三科收治晚期NSCLC患者96例的临床资料，根据随机数字表法分为对照组(n=43)和观察组(n=53)。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均无家族遗传史，本研究经医院伦理委员会批准(审批号：180209)，患者及家属知情同意并签署同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合美国国立综合癌症网络NSCLC临床指南中关于NSCLC的诊断标准[7]，且经肺组织活检确诊者；②NSCLC分期符合国际抗癌联盟中关于TNM的分期标准[8]；③预计生存期大于6个月者；④临床资料完整。(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②对化疗过敏或不耐受者；③合并精神系统疾病者；④合并严重心、肝、肾功能障碍者。

1.3 治疗方法 对照组：患者给予DP方案化疗，多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司)静脉滴注，按照75 mg/m2维持1 h，d1；之后给予顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司生产)静脉滴注，按照75 mg/m2维持滴注2～6 h，d1、2。观察组：在上述治疗的基础上加用贝伐单抗注射液(bevacizumab,Roche Diagnostics GmbH生产)静脉滴注，15 mg/m2，21 d 1次；康艾注射液(长白山制药股份有限公司)40 ml加至5%的葡萄糖溶液250 ml中静脉滴注，1次/d，1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标与方法 治疗前后于清晨抽取患者空腹肘静脉血5 ml，用含EDTA试管收集血液2 ml待用。余静脉血3 ml离心取上清，-20℃保存待测。

1.4.1 CTC数量测定： 治疗前后，上述抗凝静脉血采用细胞分选仪系统(广州安方生物科技有限公司生产，AF-RCF-Ⅱ型)检测CTC数量。

1.4.2 血清肿瘤标志物测定： 治疗前后，采用放射免疫法测定血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)50水平，采用电化学法测定血清CA21-1水平。

1.4.3 血清血管内皮生长因子(VEGF)测定： 治疗前后，采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF水平，相关试剂盒购自上海通蔚实业有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.4.4 血清免疫功能测定： 上述血清采用流式细胞仪[贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司，Navios 10 COLORS/3LASER 型]测定CD8+T细胞、CD4+T 细胞，并计算CD4+/CD8+T 细胞比值。

1.4.5 不良反应： 观察记录2组患者骨髓抑制、黏膜炎、腹泻、肝肾损害及恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准[9](1)完全缓解：病灶完全消失，同时1个月以内未有新病灶出现；(2)部分缓解：病灶直径减少≥30%， 同时持续时间>1个月，且未有新病灶出现；(3)疾病稳定：病灶直径减少<30%，增加<20%，同时持续时间>1个月，且未有新病灶出现；(4)疾病进展：病灶直径增加≥20%，或者有新病灶出现。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床治疗效果比较 治疗后，观察组疾病控制率79.25%(42/53)明显高于对照组的60.47%(26/43)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组NSCLC患者临床治疗效果比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血清肿瘤标志物比较 与治疗前比较，治疗后2组血清CA21-1、CEA、CA50水平均明显降低，且观察组降低较对照组更显著(P<0.01)，见表3。

表3 2组NSCLC患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 2组治疗前后血清CTC及VEGF比较 与治疗前比较，治疗后2组血清CTC及VEGF水平均明显降低，且观察组降低较对照组更为显著(P<0.01)，见表4。

表4 2组NSCLC患者治疗前后血清CTC及VEGF水平比较

2.4 2组治疗前后血清免疫功能指标水平比较 与治疗前比较，治疗后2组患者血清中CD4+、CD4+/CD8+明显升高，而CD8+均明显降低，且观察组改善较对照组更显著(P<0.01)，见表5。

表5 2组NSCLC患者治疗前后免疫功能指标比较

2.5 2组不良反应发生率比较 2组患者黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、肝肾损害、恶心呕吐等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 2组NSCLC患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

贝伐单抗是一种单克隆抗体，对血管内皮生长因子活性具有较好的抑制效果，还可对该细胞信号通路下游信号传导进行阻断，进而抑制细胞的转移、侵袭和生长，对NSCLC治疗具有一定的临床效果[10]。但是贝伐单抗作为一种典型的抗肿瘤血管生成药物，治疗过程中会伴有不同程度的不良反应，影响预后[11]。而中医认为肿瘤是由于正气虚弱、外邪入侵、气血失调、阴阳失调所引起的，NSCLC属于“咯血”“胸痛”“咳嗽”等范畴，晚期多以本虚标实为主要临床表现，标实为痰浊壅阻，本虚为气虚[12]。而化疗在灭杀肿瘤细胞的同时，也杀伤正常细胞，致使患者出现热毒过剩、阴津亏损、气血亏损等不良反应[13-14]。故而需要通过营卫固本、纠正祛邪、调理气血等手段减轻不良反应。康艾注射液是一种中药抗癌药物，主要成分为苦参、黄芪、人参等中药。其中黄芪可补气，人参具有扶正的良效，苦参则可抗癌解毒[15]。现代药理学研究显示，人参、黄芪具有抗肿瘤、提高免疫力、促进骨髓基质细胞及造血集落刺激因子表达的作用[16]。本结果提示，康艾注射液联合贝伐单抗治疗NSCLC，效果较好，同时安全可靠。

T淋巴细胞具有免疫调节作用，可对机体免疫内环境产生较好的稳定效果[17-19]。其中CD8+可有效反映抑制性T细胞，CD4+可代表辅助性T细胞。与正常人比较，癌症人群的CD4+及CD4+/ CD8+等T细胞分化抗原水平明显较低[20-21]，故而上述指标可有效地对自身免疫水平进行评估。本结果提示，康艾注射液联合贝伐单抗治疗NSCLC可有效改善机体免疫力，缓解病情。CEA是影响肺癌细胞转移和生长的一种因子。CA50是一种肿瘤糖类抗原，与肺癌肿瘤负荷关系较为密切[22-23]。CA21-1是一种生长于上皮源性肿瘤细胞胞浆中的酸性角蛋白，NSCLC细胞坏死以后会释放一定量的CA21-1，对NSCLC的诊断、预后评价具有重要的意义[24]。本结果提示，康艾注射液联合贝伐单抗治疗NSCLC可以有效减少肿瘤标志物的生成，改善预后。血清CTC水平是肿瘤转移和复发的重要危险因素。相关研究显示，尽早对患者血清CTC水平进行检测可以有效预防肿瘤转移，避免疾病恶化，提高治疗效果[25-26]。另外，肿瘤的血管不仅可为肿瘤组织提供大量癌细胞，还可输送大量的营养物质，为肿瘤的远处转移提供条件[27]。肿瘤血管形成与体内肿瘤微环境及相关细胞因子调控关系密切。而VEGF可通过与相应受体结合，诱导血管内皮细胞的转移和增殖，促进肿瘤血管的形成，在肿瘤生长中起着血管构建及血管内皮细胞增殖的作用，是当前血管形成相对较强的促进因子[28]。本结果提示，康艾注射液联合贝伐单抗治疗NSCLC，可以更好地降低新生血管的形成，对肿瘤的转移和增殖具有较好的抑制效果，改善预后。

综上所述，康艾注射液联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC，可以更好地增强机体免疫力，降低血清CA21-1水平及CTC细胞数量，减少新生血管的形成，抑制肿瘤的转移和增殖，效果显著，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王永峰：提出研究方向、研究思路，研究选题，论文撰写，论文修改；郭素敏：设计研究方案、研究流程、统计分析；王翔：提出研究方向，研究思路；李琛、胡泊：实施研究过程，资料收集整理