新辅助化疗联合改良根治术治疗对乳腺癌患者预后及金属蛋白酶组织抑制剂-1/2、基质金属蛋白酶-2/9的影响

薛兰辉，胡海峰，王志尚，姚得顺

(延安大学附属医院肿瘤科一病区，陕西 延安 716000)

乳腺癌是目前女性恶性肿瘤发病率最高的癌种，且发病率呈逐年上升的趋势，发病逐渐年轻化。乳腺癌的病因尚不明确，基本病因可能与内分泌激素相关，家族直系亲属有妇科肿瘤史会增加患病风险[1]。早期乳腺癌症状不明显，最常见的症状有乳房肿块、乳房皮肤异常、乳头、乳晕异常等。乳腺癌发展至晚期易发生癌细胞远处转移，多见转移至肝脏、肺部、脑、骨骼等，易出现多器官病变，威胁患者的生命[2]。临床中多采用根治手术切除肿瘤组织进行治疗，为了避免单纯手术无法彻底清除肿瘤这一弊端，临床治疗时多结合新辅助化疗进行干预，在手术局部切除病灶前结合化疗方案治疗以期降低肿瘤细胞活性、缩小病灶、降低癌细胞转移风险，提高患者预后效果[3]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类在组织修复、疤痕形成等重塑过程中发挥重要作用的活性酶，可以通过锌离子发挥生物活性，降解除多糖外的绝大多数细胞外基质，起到促进组织纤维化、慢性炎症、肿瘤浸润转移等生理作用[4，5]。金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)是MMPs的重要调节因子，在调节细胞内稳态、抗血管活性、抑制肿瘤细胞侵袭等方面发挥重要作用[6]。

本文针对新辅助化疗联合改良根治术对乳腺癌患者进行治疗，分析患者预后情况以及金属蛋白酶组织抑制剂-1/2(TIMP-1/2)、基质金属蛋白酶-2/9(MMP-2/9)指标变化情况，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2018年10月至2020年10月收治的乳腺癌患者368例，纳入标准：所有患者经B超、乳腺钼靶、乳腺活检等临床诊断为乳腺癌，根据美国癌症研究联合会乳腺癌TNM临床分期标准，纳入II、III期患者；入组前未接受手术及放化疗，经评估可耐受细胞毒性药物的患者。排除标准：合并心脏、肾脏及其他脏器疾病的患者；远处转移的患者；妊娠期及哺乳期妇女。按照随机数字表法分为试验组和对照组各184例。其中试验组年龄24～65岁，病程16～163天；对照组年龄28～69岁，病程19～157天。本研究通过院内伦理委员会审核，所有入组患者均签署知情同意书。两组患者年龄、病程、肿瘤大小、病情比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法对照组直接行乳腺癌改良根治术，患者全麻取平卧位，术前做好定位并进行常规的消毒铺巾。取乳腺的横或者纵梭形切口，切除包括病变在内的乳房组织，在胸大肌筋膜的浅层进行游离，术中要注意清除脂肪和淋巴组织。移除病变之后，应该进行腋窝淋巴结的清扫，注意保护腋血管和神经，避免术中导致副损伤，依次清除尖组、中央组以及锁骨下组的淋巴结。术后应用蒸馏水进行创面的浸泡，杀灭可能出现的转移恶性肿瘤细胞，结节缝合，留置引流管以及加压包扎。术后3～5天，每日重新包扎胸带，注意检查腋下是否有积液，拔出引流管之前应保证引流通畅。

试验组在乳腺癌改良根治术前实施新辅助化疗方案，化疗期间及化疗后昂丹司琼给药预防化疗时的胃肠道反应。疗程第1天静脉滴注多西他赛75 mg/m2(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)、表柔比星50 mg/m2(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H19990280)、环磷酰胺500 mg/m2(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32024654)，21天为1个周期，共化疗6个周期。

1.3 观察指标①治疗前及治疗后取清晨空腹血液5 ml，室温静置1 h后离心分离血液，取上层血清，采用ELISA方法测定血清中TIMP-1/2、MMP-2/9含量，试剂盒购于上海信帆生物科技有限公司，所有试验操作严格按照试剂盒说明书进行，记录试验结果。②按中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的标准进行临床疗效评定[7]：病灶完全消失为显效；病灶直径缩小50%为有效；术后未能得到病情缓解，病灶出现局部复发或远处转移为无效。总有效率为显效和有效总和占总体的比例。③观察记录两组患者是否有胃肠道、脱发等反应，同时对骨髓、肝功能等术后并发症。④以生活质量评估量表维度(FACT-B)[8]评估患者生理功能、躯体疼痛、社会功能、情感功能、活力等指标。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差进行表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前及治疗后指标比较治疗后两组患者血清TIMP-1/2、MMP-2/9水平明显下降，且试验组TIMP-1/2、MMP-2/9水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清学指标比较 (ng/ml)

2.2 两组患者疗效比较试验组患者临床疗效优于对照组患者，差异有统计学意义(χ2=4.754，P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗有效率比较 [n(%)]

2.3 两组患者生活质量比较从生活质量评估的维度，试验组患者生理功能、生活职能、疼痛影响、社会功能、精神健康的评分优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者生活质量比较 (分)

2.4 两组术后不良反应比较试验组患者术后不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

研究发现，乳腺癌患者中TIMP-1多呈现高水平表达，这或与乳腺癌患者由于免疫系统受到肿瘤细胞的侵袭影响，免疫功能遭到严重损伤，导致机体生理屏障破坏、组织坏死、癌细胞侵袭转移等病理情况有关[9]。MMP和TIMP的表达情况，尤其是MMP-2、MMP-9、TIMP1、TIMP2的表达与乳腺肿瘤严重程度、预后等相关性已有较多报道，因此临床多认为可通过对这两类指标表达情况的监测，作为患者病情程度和治疗效果的辅助参考指标之一[10，11]。

针对乳腺癌治疗首选方案仍是手术治疗，但单纯的手术无法精确清除病灶，可能会存在手术切缘阳性率高或者腋窝淋巴结清扫不完全等情况，从而导致术后复发甚至转移的情况出现。同时，对于一些肿瘤直径过大或者有意愿保乳的患者，可能无法达到直接手术的标准，新辅助化疗提供了一种有效的解决方案[12]。

新辅助化疗是在局部手术治疗之前采用的化疗方案，其可以使肿瘤组织缩小，提早杀灭转移癌细胞，有利于后续的手术以及术后放化疗等治疗[13]。新辅助化疗常用于中期肿瘤患者，本研究入组368例 IIb～IIIb期乳腺癌患者，分析乳腺癌患者新辅助化疗联合改良根治术治疗方案对治疗的影响。结果显示，对照组血清学TIMP-1/2、MMP-2/9水平术后明显较术前有降低，且对照组降低幅度高于对照组。TIMP-1/2属于TIMP基因家族，该基因家族编码的蛋白质是MMPs的天然抑制剂，参与细胞外基质降解的肽酶。基质蛋白酶家族中重要成员之一是明胶酶，包括明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9)，在肿瘤侵袭、转移过程中发挥重要的作用。有研究显示MMP-2/9阳性表达与乳腺癌临床分析呈正相关，MMP-2/9和TIMP-1的蛋白表达，可反映乳腺癌淋巴结转移状况，MMP-2/9可用于预测乳腺癌患者预后情况[14]。在血清学指标的变化程度上来看，试验组患者改善程度优于对照组患者。

同时对比两组患者治疗的总有效率以及两组患者生活质量评估量表，试验组各项指标高于对照组，说明新辅助化疗联合改良根治术可以有效提高临床疗效，对乳腺癌患者预后有着积极的作用。