口腔黏膜下纤维性变的药物治疗综述

毛清华 郑娇尔 何虹

【摘要】口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis，OSF）是一种慢性、隐匿性、具有癌变潜能的进行性口腔黏膜疾病。目前，世界卫生组织（WHO）已将OSF列为口腔潜在恶性疾患。OSF的病因不明，普遍认为本病的发生是由多因素共同作用的结果。目前，OSF的治疗主要分为药物治疗、手术治疗和理疗，但一直缺乏明确的治疗方案。本文针对近年来国内外口腔黏膜下纤维性变治疗的文献，综述药物治疗方法的研究进展。

【关键词】口腔黏膜下纤维性变;药物治疗

口腔黏膜下纤维性变又称口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）是一种慢性、隐匿性、具有癌变潜能的进行性口腔黏膜疾病。

本病无明显性别差异，主要发生于印度、巴基斯坦等东南亚国家与地区，在我国主要见于湖南、台湾两省。临床上常表现为口干、灼痛、进刺激性食物疼痛、进行性张口受限等症状。该病的主要病理变化包括上皮组织萎缩，黏膜固有层、黏膜下层胶原纤维堆积、变性和血管闭塞、减少等。目前，世界卫生组织（WHO）已将OSF列为口腔潜在恶性疾患。

OSF的病因不明，目前普遍认为其发生是由多因素共同作用的结果，主要包括：咀嚼槟榔、刺激因素、遗传因素、免疫因素、营养缺乏等。其中咀嚼槟榔是OSF最主要的致病因素，且咀嚼槟榔的频率越高、年限越长，越易患口腔黏膜下纤维性变。

有关OSF的治疗一直缺乏明确的治疗方案，改善症状、体征，阻止疾病进展，降低癌变倾向性是当前治疗OSF最主要的目标。目前，OSF的治疗主要分为药物治疗、手术治疗和理疗。药物治疗主要包括：抗氧化剂及营养元素、抗炎药物（皮质类固醇）、蛋白水解酶、血管扩张剂、免疫调节剂、中草药等。本文对上述常用的或者新的可替代治療药物进行综述。

1、番茄红素

番茄红素是一种具有有效抗氧化特性的胡萝卜素，实验室研究已经明确了番茄红素在体内外阻断癌细胞生长的重要作用，被广泛用于治疗口腔潜在恶性疾患。Karemore等团队的多项研究也表明番茄红素在治疗OSF时可以可以改善张口度、抑制烧灼感，被认为是安全有效的抗氧化剂。

2、姜黄素

近几年，关于姜黄素的研究开始广泛开展，姜黄素具有抗氧化、抗炎、促凋亡活性。它与硫氧还蛋白还原酶相互作用并且诱导活性氧，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，而此酶主要负责活性氧的生成，这样的机理使得姜黄素具有抗氧化的特性，并在很多疾病中被用作抗氧化剂。回顾既往临床研究结果，推荐联合使用姜黄素、曲安奈德、透明质酸酶，因为透明质酸酶有助于姜黄素和曲安奈德的释放，并且提供协同效果。郭锦材等行姜黄素治疗OSF有效性的Meta分析，结果显示：与安慰剂组相比，口服姜黄素可以更好的改善口腔黏膜下纤维性变患者的张口度，并可缓解烧灼感等症状。

3、己酮可可碱

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物以及非特异性IV型磷酸二酯酶抑制剂。既往研究结果显示，它可减少胶原的形成、IL-6和TGF-β的表达，还可以增强红细胞可变形性、白细胞趋化特性、抗凝血酶和抗纤溶酶活性。所有这些特性都有助于OSF患者口腔黏膜萎缩、缺血状况的改善。关于己酮可可碱的临床疗效研究，Prabhu团队的研究发现与传统治疗相比，己酮可可碱并没有明显的临床和组织病理学改善;Sadaksharam团队、Bhambhal团队研究发现当无法耐受局部注射激素时，己酮可可碱可以作为一种安全的替代治疗并且可以作为常规治疗的辅助。因而己酮可可碱是否有效、是否可以作为常用药物治疗，尚未得到统一结论。

4、激素

激素可以通过消除炎症反应及炎症产物来有效减轻患者的烧灼感与疼痛，并通过加强吞噬细胞的活性来减少纤维化。临床治疗中常采用局部涂擦或者局部封闭的方法，倍他米松、曲安西龙等常用于局部涂擦;氢化可的松、地塞米松、醋酸曲安奈德等常用于局部封闭。但是激素的应用也具有局限性，例如长期局部封闭可能会导致针刺部位纤维化。

5、丹酚酸

丹参在中国是一种非常有名的中草药，丹酚酸B是其中一种具备有效生物活性的主要成分，它由七种具有高氧化还原性能的酚羟基组成。有团队研究了丹酚酸B联合曲安奈德治疗OSF的疗效，结果显示治疗阶段丹酚酸B可以很好的改善患者的开口度。目前，丹参治疗OSF在国内应用广泛，例如口服复方丹参滴丸或者局部注射丹参酮等，并获得较好疗效。

6、螺旋藻

螺旋藻是一种富含维生素A、B12、矿物质、胡萝卜素、藻青素的蓝绿色藻类。研究发现，螺旋藻可以增加IL-2 、降低IL-6，而这使得它具有了抗氧化特性。此外，由于它富含β-胡萝卜素、过氧化物歧化酶而具有化学预防作用，并且有助于口腔癌前病损的治疗。当前，有很多研究都报道了螺旋藻在治疗OSF中的作用，临床中主要是作为OSF早期的辅助治疗。

7、芦荟制品

芦荟富含维生素、酶、糖、氨基酸等，可以帮助增强免疫系统。维生素A、C、E是抗氧化剂并且有助于中和自由基。芦荟制品中的缓激肽酶可以在局部应用过程中起到减轻炎症的作用。叶子中的凝胶具有多糖，而它可以促进伤口愈合并且起到抗炎、抗癌、免疫调节、胃肠道保护等作用。目前芦荟制品应用于OSF主要源于其抗炎、促愈合等作用，其中抗炎作用主要是炎症中化学介质的减少，例如缓激肽、组胺、白细胞的粘附、TNF-α等。此外，芦荟还可以刺激伤口肉芽组织中透明质酸、硫酸软骨素的生成，并赋予皮肤和黏膜弹性。目前，芦荟制品在OSF的治疗中是一种经济、无创、安全、有效的替代物。

8、胶原酶

胶原酶是一种溶酶体酶，可分解Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，这是纤维性疾病中最丰富的胶原类型，例如欧洲药品管理局曾批准Xiapex用于两掌腱膜挛缩（DC）治疗，Xiapex是一种胶原酶溶组织梭菌。Lin团队曾将OSF患者分为三组，分别进行PBS、曲安奈德、胶原酶的局部注射治疗，结果显示胶原酶科有效改善患者的开口度，对刺激的敏感性也明显降低。

除了以上常用药物外，我们还可以根据患者的情况选择胎盘素、茶色素等其他药物。此外，临床研究中还有分子靶向治疗、高压氧治疗、个性化精准医疗等多种干预措施。有研究发现，OSF患者中TGF-β出现上调，并且TGF-β在OSF的发病机理中起到调节细胞外基质产物的生成和降解作用，这些研究结果都为我们的临床治疗提供了思路。例如，目前用于治疗特发性肺部纤维化（ILF）的吡非尼酮就引发了研究者的广泛关注，这是一种新型的具有抗炎特性的抗纤维化药物。由于OSF与ILF都被认为是TGF-β介导的炎症状态，所以有学者设想吡非尼酮是否可以作为抗纤维化药物用于OSF早期阶段的治疗。目前，已知吡非尼酮可以抑制金属蛋白酶组织抑制剂-1、促炎细胞因子TNF-α、β-成纤维细胞生长因子等，而这些因子在OSF患者中出现了高表达，所以未来可以进行相关的随机临床试验，来进一步验证吡非尼酮是否可以有效治疗OSF。

尽管有很多药物可以应用于OSF的治疗，但尚未找到单一、有效的治疗模式，也缺乏明确的治疗方案。根据目前的研究，戒除槟榔是所有OSF患者的首要任務，同时避免烟酒、辛辣食物刺激，保持良好的口腔卫生，配合适当的开闭口训练等是不可或缺的。未来我们需要大样本、高质量、纵向、多中心随机对照研究来进一步评估不同治疗模式在OSF治疗中的效果。

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